-Las prioridades de investigación han girado fundamentalmente en torno a tres ejes: el primero, avanzar en el conocimiento de la función y regulación de los islotes pancreáticos, desde los puntos de vista moleculares y celulares, pretendiendo encontrar nuevas dianas terapéuticas para actuar en caso de posibles situaciones patológicas que afecten a los islotes pancreáticos. En segundo lugar, estudiamos los procesos de daño de los islotes pancreáticos y sus mecanismos de regeneración y por último, desarrollamos estrategias preventivas y de tratamiento para ser usadas en la medicina regenerativa, la terapia celular y la terapia génica de la diabetes.
-¿Cuáles son los principales hitos alcanzados por investigadores del CIBERDEM en el marco de este programa?
-Si organizamos los hitos más importantes en función de los ejes de investigación prioritarios, indicados en el apartado anterior, destacan los siguientes:
Dentro del eje I, en primer lugar se ha descrito el papel de una enzima fundamental para la síntesis del péptido beta amiloide sobre la función secretora de insulina, así como su potencial uso como diana terapéutica. También se ha visto que la activación de determinadas vía celulares de estrés están implicadas en la intolerancia hidrocarbonada y la inflamación pancreática que aparece en personas con síndrome metabólico, y asimismo se ha comprobado que la expresión del gen de glucagón se reprime en respuesta a incrementos de los niveles de glucosa en sangre, contribuyendo así al mantenimiento de la homeostasis glucémica. En esta línea, también se ha probado que en los inicios de la obesidad se produce una adaptación funcional y estructural de la célula alfa pancreática que lleva a una menor liberación de glucagón. Esto podría tener una influencia positiva en la adaptación del páncreas a la obesidad consistente en mantener la homeostasis de la glucosa y evitar/retrasar la potencial aparición de diabetes y, en último lugar, se ha demostrado que la exposición a disruptores endocrinos durante el embarazo aumenta la susceptibilidad de la madre a padecer obesidad y diabetes a lo largo de su vida.
Dentro del eje II de nuestra investigación se ha descubierto un nuevo mecanismo de acción autocrina del péptido pancreático IAPP sobre la capacidad de proliferación de la célula beta, y en el último eje en primer lugar se ha descubierto el papel que ciertos micro RNAs tienen en la conversión de las células acinares pancreáticas en células beta; se ha visto que los factores de transcripción que intervienen en el desarrollo del páncreas humano se organizan en redes de regulación y se ha establecido que los islotes humanos mantienen una mayor capacidad funcional y sobreviven mejor en un medio de cultivo suplementado con suero humano frente a albumina humana, permitiendo mejorar el pronóstico cuando estos islotes son posteriormente trasplantados. Por último, se ha desarrollado un protocolo de diferenciación de células troncales embrionarias humanas que mejora los estadios finales de diferenciación y maduración de los progenitores endocrinos, permitiendo obtener un número elevado de células productoras de insulina completamente funcionales.
-¿Tenemos nuevos conocimientos sobre los mecanismos por los que se produce la disfunción o pérdida de las células beta que acaba por conducir a la diabetes tipo 2?
-Sí. Actualmente se sabe que el desarrollo y la progresión de la diabetes tipo 2 pasan por un fallo de las células beta. Lo que ocurre es que las células beta inician unos mecanismos de respuesta compensatorios para tratar de mejorar la liberación de insulina, en la situación de sobrecarga metabólica que aparece junto con la resistencia a la insulina. Estos mecanismos, a su vez, inician varios programas patológicos, los cuales actuando en conjunto promueven la disfunción de las células beta y finalmente su muerte. Esta respuesta de la célula beta es distinta según las diferentes susceptibilidades genéticas de cada persona, pero con casi toda seguridad incluye un estrés inflamatorio, de retículo endoplásmico, metabólico y oxidativo. Además, hay una acumulación de beta amiloide y una pérdida de la integridad de los islotes pancreáticos.
-Uno de los campos en los que se trabaja en el marco del proyecto 2 es la identificación de dianas terapéuticas que abran camino a nuevas terapias que permitan tratar esta disfunción. ¿Cuál es la aportación de los investigadores del CIBERDEM en este campo?
-En este sentido se ha estudiado el papel de la enzima BACE2, sobre la función secretora de insulina, así como su potencial uso como diana terapéutica. Esta enzima es responsable de la rotura de la proteína precursora de amiloide y su transformación en el péptido beta amiloide, el cual al acumularse en las células beta incrementa la inflamación local en los islotes pancreáticos. También, se han identificado vías de estrés concretas (SAPK/JNK y p38) responsables de la inflamación local que ocurre en los islotes. La modulación de estas quinasas podría ser importante como nuevas dianas terapéuticas para disminuir la inflamación.
-¿Y en la identificación de factores de riesgo genético que se correlacionen con la aparición de diabetes?
-Hoy en día existen evidencias bastante fuertes del componente genético de la diabetes tipo 2. En este sentido, se han identificado numerosas variantes genéticas (sobre 60) que con distinto peso contribuyen al desarrollo de la diabetes tipo 2, conjuntamente con los factores medioambientales. La mayoría de estas variantes genéticas están relacionadas con la biología de las células beta. Por ejemplo, se ha identificado como variantes genéticas de los genes CDKAL1, CDKN2A-B, IGF2BP2 y KCNQ1 tienen un impacto en la susceptibilidad a padecer diabetes tipo 2 mediante la disfunción de la célula beta.
-¿Cuáles son las estrategias preventivas que pueden seguirse para proteger el buen funcionamiento de nuestros islotes pancreáticos? ¿Hay nuevos conocimientos en esta materia?
-Como ya se ha indicado, el fallo en la célula beta aparece como consecuencia de un proceso multifactorial en el que intervienen varias vías. Todavía no está claro que vías de esas se altera primero. No obstante, con independencia de cuál sea el suceso inicial, todas está vías están interrelacionadas entre sí. Así pues, si conseguimos actuar de un modo preventivo y con suficiente eficacia, solo sobre una de ellas, los efectos beneficiosos podrían encadenarse. Uno de los caminos más prometedores es conocer que mecanismos de defensas naturales tienen las células beta frente a las rutas de estrés y tratar de buscar dianas terapéuticas que activen esas defensas.
-¿Ve cercana la incorporación de la terapia celular como tratamiento para la diabetes? ¿Cuál es la situación actual del trasplante celular para el tratamiento de la diabetes, en especial del trasplante de islotes, y cuáles son los principales retos a superar de cara a generalizar esta opción como tratamiento de la diabetes?
-Como una opción de tratamiento que puede ayudar a las ya existentes sí. De hecho, en la actualidad, ya hay un ensayo clínico en fase I/II (NCT02239354) de terapia celular de la diabetes. En él está previsto incluir 40 pacientes y sus objetivos son comprobar la seguridad de un dispositivo (VC-01TM) implantado subcutáneamente durante dos años y ver su eficacia en el tratamiento de la diabetes tipo 1. El VC-01TM es un dispositivo formado por una membrana impermeable a las células y porosa, que en su interior contiene células precursoras de los islotes, obtenidas a partir de células troncales embrionarias humanas. Hoy en día el trasplante de islotes se puede considerar como una opción de tratamiento a tener en cuenta en pacientes con diabetes tipo 1 que tienen hipoglucemias frecuentes, severas e inadvertidas. También para aquellos pacientes que están en los estadios finales de un fallo renal y que se van a someter a un trasplante renal. En todos estos pacientes el objetivo principal no es conseguir una independencia de la insulina, sino permitir un control glicémico mejor sin hipoglucemias severas. Para que el trasplante de islotes pudiera ser una realidad para todos los pacientes con diabetes tipo 1 habría que desarrollar protocolos de expansión “in vitro” de los islotes que se aíslan de donantes cadavéricos. Los principales retos a superar que permitirían generalizar la terapia celular de la diabetes como una opción terapéutica asequible para todos los pacientes con diabetes, son mejorar los protocolos para obtener grandes poblaciones de células secretoras de insulina que sean puras, eficaces, seguras y a un coste no muy elevado; diseñar protocolos unificados que permitan trasplantar estas células en lugares adecuados, protegidas del ataque inmune y que la supervivencia del trasplante sea la mayor posible y por último, definir bien las interacciones que puedan existir entre las células que se trasplanten y los pacientes que las reciban.
-¿Qué líneas de investigación tiene el CIBERDEM en este campo?
-Las líneas de investigación relacionadas con la terapia celular de la diabetes son el estudio de los mecanismos de regeneración de las células beta pancreáticas; el desarrollo de protocolos de diferenciación hacia endodermo definitivo y generación de células beta a partir de células troncales embrionarias; el uso de células troncales adultas para la regeneración pancreática y los trasplantes de islotes.
-¿Cree que la sustitución o regeneración de las células beta puede ser el camino definitivo que nos lleve a la curación de la diabetes?
-Se trata de una pregunta difícil de responder. Probablemente el tratamiento de la diabetes para lograr la curación, entendiendo como tal el ser capaces de controlar la glucemia manteniendo una calidad y esperanza de vida igual a la de las personas que no padecen la enfermedad, pase por la combinación de las estrategias de prevención, inmunoterapia, terapia celular y avances tecnológicos. Además, es posible que no exista una única pauta terapéutica “de curación” para todos los pacientes con diabetes.
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