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• Interacción parénquima-estroma en el cáncer y en daño hepático inducido por

isquemia-reperfusión: terapias lipídicas.

• El papel del colesterol y de la mitocondria en la enfermedad neurodegenerativa.

• Contribución de los receptores de TNF y catepsinas a la fibrosis y la inflamación

ídel hígado.

Publicaciones • FerNáNDez a, Matias N, FuCho r, riBas v, voN MoNtFort C, Nuño N et aL.. ASMase is requi-
red for chronic alcohol induced hepatic endoplasmic reticulum stress and mitochon-
cientficas
drial cholesterol loading.J Hepatol. 2013 Oct;59(4):805-13.
ms relevantes
• BarBero-CaMps e, FerNáNDez a, MartíNez L, FerNáNDez-CheCa JC, CoLeLL a. APP/PS1 mice

overexpressing SREBP-2 exhibit combined Aβ accumulation and tau pathology un-
derlying Alzheimer’s disease.Hum Mol Genet. 2013 Sep 1;22(17):3460-76.

• garCía-ruiz C, FerNáNDez-CheCa JC. To binge or not to binge: binge drinking disrupts
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glucose homeostasis by impairing hypothalamic but not liver insulin signaling.Hepa- í
tology. 2013 Jun;57(6):2535-8.
í
é
• M M, M a, C a, g-r C, K N, F-C JC. Mitochon-
aroraLesoLeLLarCíauizapLoWitzerNáNDezheCaí
drial glutathione: features, regulation and role in disease.Biochim Biophys Acta. ó
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• g-r C, B a, M M, g-r pM, F-C JC. Mitochondrial
arCauizauLiesariarCíaovéserNáNDezheCaá
dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance: cause or
áó
consequence?Free Radic Res. 2013 Nov;47(11):854-68.
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A destacar
Nuestro trabajo reciente, ASMase is required for chronic alcohol induced hepatic endo-
plasmic reticulum stress and mitochondrial cholesterol loading (J Hepatol. 2013), des-

tacado en Nature Reviews Gastroenterología y Hepatología, proporciona evidencias de ó
ASMase como diana teraputica en la enfermedad hepática alcohólica (ALD). La ALD es

un importante problema de salud debido al abuso de alcohol y una principal causa de ó
óé
morbilidad y mortalidad heptica. El insuficiente conocimiento de la patogenia de ALD
ha limitado la disponibilidad de opciones terapéuticas eficaces. Nuestros datos sitúan la

esfingomielinasa cida ( ASMase ) como mecanismo clave entre el consumo de alcohol
ó
y el retculo endoplsmico (ER), determinando la esteatosis y lesión hepática, indepen- ó
dientemente de la hiperhomocisteinemia mediada por alcohol. Otro hallazgo clave fue

que el estrs de ER mediado por ASMase provoca la inducción de StARD1, un polipéptido
que regula el transporte mitocondrial de colesterol. En consecuencia, los ratones knoc-

kout ASMase o silvestres tras inhibicin farmacolgica de ASMase eran insensibles al acú-
í
mulo de colesterol mitocondrial, inducido por el alcohol, y consecuente reducción de GSH
mitocondrial, desensibilizndose al TNF y viendo reducida su lesión hepática . Por otra óéó

parte, la deteccin de aumento de expresin de ASMase, StARD1 y marcadores de estrés
13
de ER en biopsias hepticas de pacientes con hepatitis alcohlica aguda, proporciona 20
una justificacin para terapias dirigidas frente a ASMase en el tratamiento ALD humano.
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Un estudio mecnisticamente relacionado, APP/PS1 mice overexpressing SREBP-2 exhi- N
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bit combined Aß accumulation and tau pathology underlying Alzheimer’s disease (Hum IA
Mol Genet, 2013), pone de relieve el papel del colesterol en el desarrollo de la enfer- R
MO
medad de Alzheimer. Nuestros datos muestran que el aumento de colesterol acelera y E
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agrava diferentes manifestaciones patolgicas de la enfermedad y los dficits cognitivos. /
Por otra parte, el aumento de colesterol total se asocia con una disminucin de la fracción HD
E
mitocondrial de glutatin (GSH ), y la administracin in vivo de ster de GSH redujo sig- ER
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nificativamente la degeneracin neuronal. Estos datos, en lnea con nuestros resultados CI
previos en hgado, demuestran la importancia de la preservacin de la defensa antioxi-
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dante mitocondrial como estrategia teraputica en la enfermedad de Alzheimer.