Describen un nuevo mecanismo patogénico asociado a la fenilcetonuria

Los investigadores han descrito dos mutaciones intrónicas en el gen PAH.
CIBERER | martes, 8 de mayo de 2018

Lourdes Ruiz Desviat, investigadora de la U746 que lidera Belén Pérez en el CEDEM, ha liderado una investigación que ha descrito dos mutaciones intrónicas en el gen PAH identificadas en pacientes con fenilcetonuria (OMIM 261600) cuyo mecanismo patogénico es nuevo. Para desvelarlo, los autores de este estudio publicado en PLoS Genetics han realizado experimentos con minigenes, ensayos de afinidad a RNA, introducción de mutaciones puntuales y deleciones y sobreexpresión de U1snRNA.

Los resultados indican que estas mutaciones eliminan la unión de U1snRNP a sitios intrónicos no canónicos donde ésta actúa como potenciador de splicing del exón precedente, ampliando por tanto el repertorio de funciones de U1 en el proceso de splicing.

Los datos explican el efecto terapéutico de los U1snRNA adaptados que se han aplicado para mutaciones de splicing en modelos celulares y murinos de diferentes enfermedades.

La fenilcetonuria (PKU) es el error congénito más frecuente del metabolismo de aminoácidos y se caracteriza por una discapacidad mental entre leve y grave en los pacientes no tratados.

En esta investigación, han participado investigadores de la U746 y de la University of Southern Denmark.

Artículo de referencia:

"Intronic PAH gene mutations cause a splicing defect by a novel mechanism involving U1snRNP binding downstream of the 5’ splice site". Ainhoa Martínez-Pizarro, Maja Dembic, Belén Pérez, Brage S. Andresen, Lourdes R Desviat. PLoS Genet. 2018 Apr 23;14(4):e1007360. doi: 10.1371/journal.pgen.1007360.