Caracterizan clínica y funcionalmente a dos familias con trastornos mitocondriales asociados a los genes ‘NDUFAF4’ y ‘NDUFA8’

U737 CIBERER que lidera Antònia Ribes en el Hospital Clínic de Barcelona.
CIBER | viernes, 12 de marzo de 2021

Investigadores de la U737 CIBERER que lidera Antònia Ribes en el Hospital Clínic de Barcelona han coordinado dos trabajos que han caracterizado deficiencias del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial asociadas a dos genes diferentes, NDUFAF4 y NDUFA8, cuyas mutaciones provocan enfermedades mitocondriales. Los estudios amplían el fenotipo clínico y bioquímico asociado a estas patologías.

El primero de estos trabajos analiza el caso de una familia con dos hermanos que presentaban mutaciones en el gen NDUFAF4, un factor de ensamblaje del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Hasta la fecha, solo se habían descrito 3 familias con mutaciones en este gen. El estudio, publicado en la revista Mitochondrion, aporta nuevos datos sobre las bases moleculares de esta enfermedad y amplía el fenotipo clínico y bioquímico asociado a esta patología. Los pacientes estudiados en este trabajo mostraron dismorfia y aciduria 3-metilglutaconica, dos características que no se habían descrito previamente en esta enfermedad.

En esta investigación, ha colaborado también María Teresa García-Silva, investigadora de la U723 CIBERER que lidera Miguel Ángel Martín Casanueva en el Hospital 12 de Octubre, y Luis Aldámiz, del Grupo Clínico Vinculado del Hospital de Cruces.

El segundo estudio, publicado en Molecular Genetics and Metabolism, presenta la descripción de deficiencias de complejo I causadas por mutaciones en el gen NDUFA8, que codifica una subunidad de este complejo mitocondrial. Como en el caso anterior, el estudio aporta nuevos datos sobre las bases moleculares de la enfermedad. Hasta la fecha solo se ha descrito un paciente con mutaciones en NDUFA8 con una evolución severa de la enfermedad. Los pacientes estudiados de este trabajo presentaron una evolución clínica favorable, siendo prácticamente asintomáticos a la edad de 6 y 9 años respectivamente. Este fenotipo es atípico ya que este grupo de enfermedades suele presentar formas clínicas severas con una esperanza de vida muy reducida.

En este segundo trabajo, han colaborado investigadores de la U723 CIBERER y de la Universidad de Cambridge.

Las mutaciones en NDUFAF4 y NDUFA8 han sido identificadas en estos dos estudios mediante la secuenciación del exoma. En ambos casos, los estudios funcionales han demostrado niveles casi indetectables de complejo I y de supercomplejos, además de alteraciones en la morfología mitocondrial.

Artículos de referencia:

Ugarteburu O, Teresa Garcia-Silva M, Aldamiz-Echevarria L, Gort L, Garcia-Villoria J, Tort F, Ribes A. ”Complex I deficiency, due to NDUFAF4 mutations, causes severe mitochondrial dysfunction and is associated to early death and dysmorphia”. Mitochondrion. 2020 Nov;55:78-84. doi: 10.1016/j.mito.2020.09.003. PMID: 32949790

Tort F, Barredo E, Parthasarathy R, Ugarteburu O, Ferrer-Cortès X, García-Villoria J, Gort L, González-Quintana A, Martín MA, Fernández-Vizarra E, Zeviani M, Ribes A. “Biallelic mutations in NDUFA8 cause complex I deficiency in two siblings with favorable clinical evolution”. Mol Genet Metab. 2020 Nov;131(3):349-357. doi: 10.1016/j.ymgme.2020.10.005. PMID: 33153867