Descubren la mutación genética causante de la linfangiomatosis

Detalle de la portada del número de febrero de 'Journal of Experimental Medicine' con una imagen sobre esta investigación (*).
CIBERER | viernes, 22 de marzo de 2019

Víctor Martínez-Glez, de la U753 CIBERER en el INGEMM del Hospital La Paz, ha coliderado una investigación que ha descubierto por primera vez la alteración genética que afecta a pacientes con malformación linfática generalizada (linfangiomatosis), localizada en el gen PIK3CA en forma de mosaicismo somático. El hallazgo abre la vía para eventuales tratamientos farmacológicos y es portada del número de febrero de la prestigiosa revista científica Journal of Experimental Medicine.

La linfangiomatosis, actualmente reconocida en la clasificación de la Sociedad Internacional para el Estudio de las Anomalías Vasculares como anomalía linfática generalizada (GLA), es una enfermedad que puede afectar a cualquier órgano. Los síntomas fundamentales de la enfermedad son derrames pleurales de repetición que afectan a la función pulmonar, lesiones difusas de pérdida de hueso, quistes linfáticos en bazo y linfangiectasia intestinal con diarrea y pérdida de proteínas con las heces. La GLA con afectación pulmonar severa puede tener una mortalidad significativa.

Su incidencia es desconocida ya que puede pasar inadvertida cuando es leve. El único registro activo actualmente lo llevan en el Boston Children´s Hospital de Estados Unidos y cuenta con 250 pacientes. Se calcula que en toda Europa puede haber unos 500 pacientes con afectación severa. Recientemente, la incorporación de nuevos tratamientos con inhibidores y con embolización percutánea del conducto torácico ha mejorado el pronóstico.

Esta investigación ha sido coordinada por el Dr. Martínez-Glez, Mike Dellinger, de la Universidad Southwestern de Dallas, y Juan Carlos López Gutiérrez, de la Unidad de Anomalías Vasculares Congénitas del Hospital La Paz. A esta última unidad pertenece también Lara Rodríguez-Laguna, primera firmante del artículo. En el trabajo, ha participado Pablo Lapunzina (U753 CIBERER), investigadores de la U704 que lidera Carmen Ayuso en el IIS-Fundación Jiménez Díaz y del Hospital Universitario Niño Jesús.

Las alteraciones genéticas descubiertas en la anomalía linfática generalizada (GLA) se producen por un mecanismo poco frecuente, conocido como mosaicismo somático, en el que las mutaciones solo se encuentran en los tejidos afectados, por lo que durante el proyecto se han estudiado muestras de sangre, saliva, tejido sano y tejido afecto de pacientes y familiares, y se han sometido a técnicas de cultivo celular, secuenciación masiva y análisis bioinformático mediante el algoritmo mOsAIC.

Posteriormente, se ha reproducido la enfermedad humana utilizando un modelo de ratón. Detectando así, por primera vez, variantes patogénicas en forma de mosaicismo somático en el gen PIK3CA como causantes de la patología en pacientes con GLA.

Centro de Referencia Europeo

El Hospital La Paz es centro de referencia en Europa con más de 120 pacientes evaluados incluyendo más de 30 procedentes de la Unión Europea. Esta acumulación de conocimiento, junto con la colaboración de las asociaciones de pacientes como la Asociación de Lucha contra la Enfermedad de Gorham (ALEG), análogo óseo de la linfangiomatosis, y la Lymphangiomatosis and Gorham Disease Alliance (LGDA), ha permitido trabajar en este proyecto de investigación financiado por el Lymphatic Malformation Institute de EEUU, en colaboración con el Laboratorio de Cirugía Experimental de Dallas Southwestern University.

Artículo de referencia:

Somatic activating mutations in PIK3CA cause generalized lymphatic anomaly. Lara Rodriguez-Laguna, Noelia Agra, Kristina Ibañez, Gloria Oliva-Molina, Gema Gordo, Noor Khurana, Devon Hominick, María Beato, Isabel Colmenero, Gonzalo Herranz, Juan M. Torres Canizalez, Rebeca Rodríguez Pena, Elena Vallespín, Rubén Martín-Arenas, Ángela del Pozo, Cristina Villaverde, Ana Bustamante, Carmen Ayuso, Pablo Lapunzina, Juan C. Lopez-Gutierrez, Michael T. Dellinger, Victor Martinez-Glez. Journal of Experimental Medicine
DOI: 10.1084/jem.20181353

(*) Explicación de la imagen: Mutaciones somáticas en PIK3CA pueden causar malformación linfática generalizada en humanos. Esta imagen muestra la red linfática hiperplásica en un modelo de ratón que expresa una de las mutaciones identificadas en humanos (Pik3ca H1074R), específicamente en las células linfáticas endoteliales.