Descubren nuevas dianas terapéuticas para la esteatosis hepática metabólica y el carcinoma hepatocelular asociado

Algunos de los investigadores participantes en el estudio
CIBER | martes, 6 de julio de 2021

Un nuevo trabajo identifica a unas proteínas que promueven la generación del entorno graso necesario para el desarrollo de la esteatosis hepática metabólica (EHmet) y carcinoma hepatocelular (CHC) asociado. El estudio ha sido realizado por investigadores del CIBER de Enfermedades Hepáticas (CIBEREHD), pertenecientes a la Universidad del País Vasco UPV/EHU y al Instituto de Investigación Sanitaria Biocruces. También han colabrado investigadores nacionales del Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia, CIC-bioGUNE, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, e investigadores internacionales pertenecientes a la empresa IONIS Pharmaceuticals, California, y la Universidad de Copenhagen. Asimismo, ha contado con la participación de investigadores del CIBERDEM y del CIBERER.

Este trabajo, que acaba de publicarse en la prestigiosa revista Cancer Research, ha reportado que los factores de transcripción E2F1 y E2F2 son potentes reguladores del consumo de ácidos grasos en hígado y que su falta protege al hígado frente la EHmet y el CHC asociado.

La reprogramación del metabolismo lipídico hepática: una huella de la EHmet y el CHC asociado

La EHmet, de prevalencia cada vez mayor debido a su asociación con obesidad y diabetes, se ha convertido en un factor de riesgo importante para el desarrollo de CHC. Una huella característica de estas patologías son los reajustes en el metabolismo de los lípidos; cambios en el consumo y/o formación de grasas en el hígado contribuyen a la progresión de la EHmet.

“Hemos encontrado que los factores de transcripción E2F1 o E2F2 están elevados en el hígado de pacientes obesos con EHmet, y en modelos preclínicos de hepatoesteatosis o CHC asociado. La eliminación de cualquiera de los dos genera una resistencia total al acumulo de lípidos y el desarrollo de CHC asociado en modelos animales expuestos a dietas ricas en grasa. Esta resistencia está asociada a la reversión de la reprogramación metabólica incrementando el consumo hepático de grasas” señala Patricia Aspichueta, coordinadora del estudio e investigadora del CIBEREHD.

Los factores de transcripción E2F1 y E2F2 son represores de una de las proteínas que canaliza los ácidos grasos al interior de la mitocondria para ser consumidos, la CPT2.

Este trabajo ha permitido identificar el mecanismo por el que los factores de transcripción E2F1 y E2F2 regulan el flujo de ácidos grasos a la mitocondria para ser oxidados.  Estas proteínas por su función como factores de transcripción se unen al promotor de los genes diana. En el estudio se ha demostrado que E2F2, de manera específica, se une directamente al promotor del gen CPT2, impidiendo la generación de la proteína y con ello dificultando su función en el hígado. CPT2 se encarga de canalizar los ácidos grasos hacia la mitocondria, para ser consumidos. Así, altos niveles de E2F1 o de E2F2 en la patología hepática reprimen a CPT2 impidiendo el paso de estos lípidos a la mitocondria e induciendo su almacén en gotas lipídicas, generando nuevas alteraciones metabólicas, lipotoxicidad y activación de ciertas vías de señalización, promoviendo la progresión de la enfermedad hepática.

“El haber identificado el mecanismo por el que estas proteínas modulan el consumo de los ácidos grasos en el hígado permite ampliar las potenciales dianas de tratamiento” concluye la investigadora.

 

Artículo de referencia:

E2F1 and E2F2-Mediated Repression of CPT2 Establishes a Lipid-Rich Tumor-Promoting Environment

Cancer Res 2021 Jun 1;81(11):2874-2887. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2052

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