Diseño y ensayo pre-clínico de una nueva molécula para la enfermedad de Parkinson

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CSIC | miércoles, 26 de agosto de 2020

Un trabajo liderado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) del CSIC -en colaboración con el CIBERSAM-, y asociado al IDIBAPS,  ha puesto a prueba en ensayos pre-clínicos un nuevo tratamiento para la enfermedad de Parkinson. Los resultados preliminares son prometedores y podrían abrir el camino a nuevas terapias que permitan retrasar el desarrollo de la enfermedad.

Se basa en una nueva molécula de oligonucléotidos diseñada por los propios investigadores para reducir la síntesis y evitar la acumulación de la proteína alfa-sinucleína, uno de los marcadores diferenciales del parkinson. El trabajo, liderado por Analia Bortolozzi, científica del CSIC e investigadora del CIBERSAM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) y en el IDIBAPS, se publica en la revista EBioMedicine, de The Lancet.

Reducir la alfa-sinucleína en su justa medida

Hace tiempo que se conoce que el aumento de la expressión de la proteína alfa-sinucleína y su acumulación en algunas regiones del cerebro, formando los llamados cuerpos de Lewy,  es una señal temprana de la cascada de mecanismos celulares que en último término lleva a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. En consecuencia, en los últimos años muchos tratamientos en investigación van dirigidos a reducir esa sobreexpresión de alfa-sinucleína utilizando oligonucleótidos.

"El problema es que si la reducción es excesiva en todo el cerebro, el tratamiento tiene efectos secundarios nocivos y tóxicos, justo lo contrario de lo que se espera", aclara Analia Bortolozzi.  Es lo que sucede con algunos oligonucleótidos que se han puesto a prueba. El exceso de alfa-sinucleína está asociado al desarrollo de parkinson, pero su excesivo defecto también conlleva a una pérdida de su función, ya que esta proteína  controla el proceso normal de la neurotransmisión, que es necesaria para cualquier actividad: el movimiento, la memoria, el aprendizaje o las emociones.

El equipo de Bortolozzi, en colaboración con científicos de la empresa biotecnológica n-Life Therapeutics, han sintetizado una nueva secuencia de oligonucleótido contra alfa-sinucleína combinada con indatralina. Esta última es una molécula pequeña que tiene una gran afinidad por un transportador de membrana que se localiza de manera selectiva en las neuronas dopaminérgicas, de forma que el oligonucleótido se dirige y actúa especifícamente en estas neuronas.

El equipo ha evaluado la eficacia del nuevo tratamiento sobre un modelo de ratón modificado genéticamente para sobreexpresar la forma humana de la proteína alfa-sinucleína y que muestra sintomatología de parkinson. Este modelo ha sido desarrollado por los mismos investigadores, con el apoyo de la Fundación Michael J. Fox.

Tras cuatro semanas de administrar la molécula por via intracerebroventricular o por via intranasal, los resultados revelaron que se reduce la síntesis excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas y áreas cerebrales interconectadas como la corteza prefrontal y el estriado, conduciendo a la recuperación de la transmisión normal de dopamina.

Ello alivia los déficits en la función de la dopamina asociada a la patología de alfa-sinucleína que se dan en las primera fases de la enfermedad, aun cuando no existe pérdida de las neuronas.

Los resultados positivos animaron al equipo a evaluar la eficacia del tratamiento en otro modelo animal, cuya anatomía del cerebro es más cercana a la humana. Para ello establecieron una colaboración con el doctor Jeffrey Kordower del Rush University Medical Center, de la Universidad de Chicago, donde probaron la molécula con en  monos rhesus ancianos que muestran acumulación de alfa-sinucleína. Los resultados son muy alentadores ya que solo se reduce la expresión de alfa-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, sin mostrar toxicidad, afirma Rubén Pavia-Collado, segundo autor del trabajo.

Los próximos pasos de la investigación, explica Analia Bortolozzi, son optimizar la molécula para aumentar la potencia  y duración del efecto después de la administración intranasal. Se trataría, explican los científicos, de dar esta molécula de forma transitoria el tiempo suficiente para reducir la síntesis de alfa-sinucleína, y luego administrarla en combinación con otros tratamientos.

Para enfermedades como el parkison, la acumulación de la proteína alfa-sinucleína puede darse durante décadas antes de que los síntomas de la enfermedad se hagan visibles. Este nuevo tratamiento con oligonucleótido, destacan los investigadores, ofrece una estrategia de intervención temprana para retrasar la progresión del parkinson. Podría aplicarse en conjunto con los ensayos de inmunoterapia actuales dirigidos a eliminar el exceso de  la proteína alfa-sinucleína del cerebro, o aquellos tratamientos con agentes antiagregación para evitar la formación de especies tóxicas de alto peso molecular de la misma proteína.

En el estudio también han participado científicos del CIBERSAM y del CIBERNED, de la Universidad Federal de Paraná (Brasil), del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (Barcelona), y  la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).

(*) Imagen. Neuronas dopaminérgicas expresando la forma humana de alfa-sinucleína vistas por microscopia confocal (izquierda) y reducción progresiva de la expresión de alfa-sinucleína después del tratamiento (derecha).

Referencia del estudio

Anti-α-synuclein ASO delivered to monoamine neurons prevents α-synuclein accumulation in a Parkinson's disease-like mouse model and in monkeys

EBioMedicine, de The Lancet.

Volume 59, September 2020, 102944

https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102944

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