Un equipo del área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas del CIBER (CIBERDEM) ha demostrado que ciertas vesículas extracelulares liberadas por el hígado bajo exceso tóxico de grasa - conocido como lipotoxicidad—, pueden inducir inflamación y disfunción en el páncreas, contribuyendo a la progresión de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) y al desarrollo de diabetes tipo 2.
El trabajo, publicado recientemente en la revista Diabetologia, ha sido liderado por las investigadoras Rosa Alén Alonso, Irma García Martínez y Ángela Martínez Valverde, del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Sols-Morreale” (CSIC-UAM-CIBERDEM).
El estudio se ha centrado en el papel de las vesículas extracelulares secretadas por hepatocitos en condiciones de acumulación excesiva de lípidos —denominadas Hep-sEV—. Estas pequeñas partículas ya se habían relacionado con la inflamación hepática y la progresión de la MASLD, pero su impacto sobre tejidos extrahepáticos como el páncreas no se conocía con detalle.
Los resultados revelan que las Hep-sEV lipotóxicas inducen una respuesta inflamatoria en el páncreas al ser captadas por los macrófagos de los islotes pancreáticos. Este proceso, mediado por el receptor tipo Toll-4 (TLR4), afecta directamente a la funcionalidad de las células beta, responsables de la producción de insulina.
“Estas vesículas provocan una reducción de la expresión de genes esenciales para la identidad de las células beta y disminuyen su capacidad de secretar insulina en respuesta a glucosa”, explican las doctoras García Martínez y Alén Alonso, primeras autoras del estudio. Además, la eliminación específica del TLR4 en macrófagos logró proteger los islotes frente a la inflamación y preservó su funcionalidad, lo que apunta a este receptor como una potencial diana terapéutica.
En modelos animales, la administración de estas vesículas derivadas del hígado indujo inflamación en páncreas e hígado, fibrosis hepática y una respuesta inmunometabólica sistémica que incluía resistencia a la insulina. En esta fase previa a la diabetes, los ratones mostraron una secreción compensatoria de insulina que evitaba la intolerancia a la glucosa. El equipo también abordó la relevancia translacional de estos hallazgos, al observar en cultivos de islotes pancreáticos humanos que el tratamiento con Hep-sEV humanas en condiciones lipotóxicas reducía igualmente la secreción de insulina.
“Este estudio destaca la importancia de comprender cómo ciertos lípidos tóxicos en el hígado pueden desencadenar la progresión de la MASLD y la diabetes tipo 2. Además, el TLR4 podría representar una diana prometedora para intervenir de forma precoz y frenar el desarrollo de la enfermedad”, subraya la Dra. Martínez Valverde.
El trabajo ha contado también con la participación de personal investigador del CIBERDEM Benoit Gauthier y Elisa Fernández-Millán, además de equipos del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER), Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Universidad Complutense de Madrid y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre.
Referencia del estudio:
Effect of lipotoxic hepatocyte-derived extracellular vesicles in pancreas inflammation: essential role of macrophage TLR4 in beta cell functionality.
Alén R, Garcia-Martinez I, Cobo-Vuilleumier N, Fernández-Millán E, Gallardo-Villanueva P, Ferreira V, Izquierdo M, Moro MÁ, Lizasoain I, Nieto N, Gauthier BR, Valverde ÁM.
Diabetologia. 2025 May 19. doi: 10.1007/s00125-025-06445-z. PMID: 40387904
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