Demuestran la relación clonal de los carcinomas mixtos ductales/lobulillares de mama

José Palacios, coordinador del estudio
viernes, 29 de julio de 2022

Investigadores de distintos grupos CIBERONC demuestran en un estudio colaborativo que la mayoría de los carcinomas mixtos ductales/lobulillares (CMDL)de la mama derivan del componente ductal que, durante la progresión, pierde la expresión de cadherina E y adoptan un patrón de crecimiento lobulillar.

El 70% de los carcinomas de mama no tienen un tipo histológico específico y se denominan genéricamente carcinomas ductales infiltrantes (CDI). El 30% restante corresponden a tipos histológicos especiales, siendo el más frecuente de ellos el carcinoma lobulillar infiltrante (CLI). El CLI está formado por células neoplásicas discohesivas por la pérdida de expresión de la molécula de adhesión cadherina E, codificada por el gen CDH1, que se encuentra muy frecuentemente mutado. Los CLIs se diferencian de los ductales, no solo por su característico patrón de infiltración, sino también por un patrón radiológico y metastásico diferente y una peor respuesta a quimioterapia neoadyuvante. Además, tienen un perfil de alteraciones moleculares diferentes a los CDI ya que, además de una alta frecuencia de mutaciones en CDH1 (80% frente al 3% en CDI), presentan más mutaciones en genes como FOXA1 o ERBB2. Finalmente, los test genómicos de predicción de riesgo son menos precisos en este grupo de tumores. Es por ello que, en el momento actual, existe un gran interés por definir mejor el diagnóstico del CLI, ya que en estudios centralizados de muestras procedentes de ensayos clínicos se ha visto una discordancia de diagnóstico de hasta el 30% de los casos.

Aproximadamente el 5% de los carcinomas de mama tiene un patrón de crecimiento mixto ductal y lobulillar, y se han denominado carcinomas CMDL. El origen de estos carcinomas ha sido objeto de debate en la literatura, si bien estudios recientes sugerían un origen ductal. No obstante, estos estudios se basaban en el análisis de casos aislados. Si tenemos en cuenta que los carcinomas lobulillares son una entidad clínica-biológica diferente, determinar el verdadero origen de los CMDL es de importancia para una mejor individualización del manejo de estos tumores.

En el estudio se reclutaron 20 casos de CDML de los Hospitales Universitarios Ramón y Cajal, La Paz y Virgen del Rocío. "Todos los tumores presentaban áreas “ductales” que expresaban cadherina E y áreas “lobulillares” que habían perdido la expresión de cadherina E. El análisis mediante secuenciación de nueva generación (NGS) de las dos áreas de cada tumor demostró que existían mutaciones comunes en ambas en el 80% de los casos, siendo el evento común más frecuente la mutación de PIK3CA" comentan los investigadores .

Además, el estudio puso de manifiesto que la pérdida de expresión de cadherina E solo se asociaba a mutaciones de CDH1 en el 45% de los casos, un porcentaje claramente inferior al 80% de mutaciones que el grupo ha detectado en CLI convencionales. El estudio también demostró que en los casos sin mutación de CDH1 la pérdida de expresión de cadherina E no se debía a pérdida homocigota del gen CDH1 ni a mutaciones en cateninas, lo que sugiere otros mecanismos, tales como la metilación del promotor de CDH1. Finalmente, se detectaron mutaciones potencialmente tratables que, en algunos casos diferían entre el componente ductal y lobulilllar, lo que sugiere que ambos componentes deben ser estudiados en pacientes con tumores metastásicos en los que se planteen terapias dirigidas.

En el estudio, publicado en The American Journal of Surgical Pathology, han participado investigadores de los grupos del CIBERONC liderados por José Palacios (Hospital ramón y Cajal), Jaime Feliú (Hospital La Paz) y Enrique de Álava ( Hospital Virgen del Rocío).

Referencia del artículo:

Pérez-Mies B, Caniego-Casas T, Carretero-Barrio I, Biscuola M, López-García MA, Hardisson D, Rosas M, López Rodríguez MJ, Cristóbal E, Pizarro D, Rosa-Rosa JM, Palacios J. The Clonal Relationship Between the Ductal and Lobular Components of Mixed Ductal-Lobular Carcinomas Suggested a Ductal Origin in Most Tumors.

Am J Surg Pathol. 2022 Jul 25. doi: 10.1097/PAS.0000000000001936. Online ahead of print. PMID: 35877198

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