El genoma de casos graves de COVID-19 sin patología previa revela deficiencias en la vía interferón tipo I

Aurora Pujol, jefa de grupo de la U759 CIBERER en el IDIBELL de Barcelona.
CIBER | viernes, 25 de septiembre de 2020

Un estudio internacional ha identificado errores innatos en la inmunidad por interferón (IFN) tipo I en el genoma de pacientes con neumonía severa causada por la COVID-19 sin patologías graves previas. Los autores proponen que la administración de IFN tipo I podría constituir una terapia beneficiosa en estos pacientes, al menos en los primeros estadios de la infección por SARS-CoV-2, si las conclusiones se corroboran en ensayos clínicos que incluyan este tipo de pacientes. 

Esta investigación se publica en la revista Science, con la participación de la U759 CIBERER que dirige Aurora Pujol, genetista y profesora ICREA en el IDIBELL de Barcelona.

Existe una gran variabilidad interindividual entre los infectados con SARS-CoV-2, desde infección asintomática hasta neumonía letal por COVID-19. Se sabe que los hombres tienen más riesgo de complicaciones graves que las mujeres, y que la probabilidad de severidad aumenta notablemente en individuos de edad avanzada y pacientes con una afección preexistente, tales como hipertensión arterial, enfermedades cardiovasculares y pulmonares, diabetes y obesidad, entre otras.

Sin embargo, una pequeña proporción de personas relativamente jóvenes y sanas no logran controlar la infección por SARS-CoV-2, producen una reacción inflamatoria severa y requieren hospitalización en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o incluso fallecen.

La reciente investigación, realizada en red con el consorcio internacional COVID Human Genetic Effort, que engloba a más de cien de grupos de investigación y hospitales de todo el mundo, ha indagado en algunas de las causas genéticas posibles, hallando variantes en el genoma en genes implicados en la inmunidad, empezando por el virusde la gripe, y otras infecciones víricas.

Con el análisis del genoma de 659 pacientes que habían sufrido formas graves de neumonía por COVID-19 y el grupo control de 534 individuos con infección asintomática o benigna, los autores del estudio identificaron mutaciones en 13 loci en las vías TLR3 y IRF, productoras y amplificadoras de la inmunidad por IFN tipo I, en 23 pacientes, un 3,5% del total analizados.

Medicina genómica en la gestión de pandemias

El estudio de los casos atípicos, ya sean individuos de edad avanzada que son asintomáticos o incluso que no se infectan a pesar de estar expuestos al virus, o de pacientes jóvenes sanos en riesgo de perder la vida, es una oportunidad para encontrar las causas moleculares y biomarcadores genéticos que nos den pistas sobre la evolución de la infección y el pronóstico de cada paciente, a la vez que nos ayudan a entender la respuesta inmunitaria a esta y a otras infecciones.

Conocer los condicionantes individuales que determinan la variabilidad clínica abre nuevas vías para estudiar las enfermedades infecciosas y poder controlar mejor las pandemias. En este sentido, tanto la genética del huésped como las posibles variaciones del virus y la carga viral en el momento del contagio son claves para determinar la severidad de la enfermedad. La medicina personalizada puede aportar soluciones para detectar estos individuos con un riesgo más alto, y para desarrollar y aplicar tratamientos mejor dirigidos.

“Estos artículos son un ejemplo del gran abanico de aplicaciones que tiene la última revolución biomédica, la medicina genómica, y es un ejemplo de su utilidad y transversalidad”, afirma Pujol. “Nuestro grupo tiene una larga trayectoria en el estudio de enfermedades genéticas raras del cerebro, pero la crisis sanitaria y social provocada por la pandemia nos ha empujado a adaptar nuestros algoritmos de análisis genómico basados en redes de interactomas para poder estudiar la respuesta inmunitaria a este nuevo virus. Es una oportunidad para aprender; y un buen ejemplo de trabajo en red a nivel global que ayudará a salir antes de esta crisis y a estar mejor preparados para las futuras pandemias. Estos resultados son un primer paso en la buena dirección, pero son solo la punta del iceberg del análisis genómico, esperamos encontrar más respuestas en los próximos meses”, apunta Pujol.

Los pacientes se han reclutado en centros hospitalarios de todo el mundo, con participación destacada de varios hospitales españoles, como el Complejo Hospitalario de Navarra (Sergio Aguilera), el Hospital Infanta Leonor de Madrid (Jesús Troya), el Hospital Universitario de Burgos (Juan Valencia), el Hospital del Mar de Barcelona (Juan Pablo Horcajada), el Hospital Universitario de Bellvitge en Barcelona (Valentina Vélez-Santamaría) o la Clinica Universitaria de Navarra en Madrid (Luis Miguel Seijo), entre otros. La secuenciación de genomas se realizó en el Centro Nacional de Análisis Genómico gracias al proyecto europeo Easi Genomics (Horizon 2020 program).

 

Artículo de referencia:

“Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19”. Qian Zhang et alii. Science. 24 Sep 2020

DOI: 10.1126/science.abd4570