Identificados dos genes que permiten pronosticar la respuesta al tratamiento de quimioterapia en cáncer de mama triple negativo

Grupo de investigación coordinado por Pilar Eroles, INCLIVA. Perteneciente al Grupo coordinado por Ana Lluch del CIBERES
CIBER | viernes, 22 de marzo de 2019

Un equipo de investigadores coordinado por. Pilar Eroles Asensio, del Grupo de Investigación de Biología en Cáncer de mama de INCLIVA y jefa de grupo del CIBER de Cáncer (CIBERONC), ha identificado una firma epigenética compuesta por dos genes (FERD3L y TRIP10) cuyos niveles de metilación pueden usarse para predecir la respuesta al tratamiento neoadyuvante quimioterápico en casos de cáncer de mama triple negativo.

La principal novedad de este descubrimiento es su mayor capacidad de predicción para pacientes con este subtipo de cáncer de mama caracterizado por su elevada agresividad y su alta incidencia en mujeres jóvenes y que supone entre un 10-15% de los casos diagnosticados.

Los resultados del estudio, titulado “A two-gene epigenetic signature for the prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer patients” y publicado en Clinical Epigenetics, suponen un importante avance para discriminar con mayor precisión qué pacientes recaerán tras el tratamiento y dirigirlas a otras terapias potencialmente más adecuadas o en fase de desarrollo.

Una respuesta patológica completa

Las modificaciones epigenéticas del ADN, entre ellas la metilación, pueden modular la expresión de genes sin modificar la secuencia del ADN y contribuir al desarrollo de enfermedades. También sirven como indicadoras de las diferentes respuestas al tratamiento.

Sin embargo, tal y como explica la Dra. Eroles, las firmas predictivas de respuesta desarrolladas hasta el momento funcionan mejor en cáncer de mama con expresión de receptores de estrógenos que en el subgrupo carente de estos receptores, como el subgrupo triple negativo. “Estas firmas se basan en la expresión de genes y no en sus niveles de metilación, y por lo tanto necesitan un material biológico de conservación más difícil”

En este estudio han participado 54 pacientes. Para el análisis de los niveles de metilación se extrajo ADN de muestras tumorales obtenidas mediante punción con aguja fina dirigida por ecografía, un procedimiento que se utiliza de forma rutinaria para el diagnóstico de la enfermedad.

La investigación se dividió en dos fases principales. En la primera o fase de descubrimiento (Discovery) se seleccionaron 24 pacientes cuyo ADN fue evaluado mediante técnicas de alto rendimiento (Illumina) incluyendo el análisis de metilación del genoma completo. En la segunda o fase de validación (Validation), participaron 30 pacientes adicionales.

“Los niveles de metilación del ADN de este segundo grupo de pacientes fueron evaluados mediante otra metodología (Sequenom) que incluía un número reducido de genes seleccionados en la fase previa, concretamente, nueve. Algunos experimentos de validación y confirmación de resultados fueron llevados a cabo mediante la utilización de líneas celulares de cáncer de mama comerciales”, detalla la investigadora.

Respecto a la firma epigenética identificada en su estudio, la Dra. Eroles explica que “el gen FERDL3 se ha relacionado con el proceso de transición epitelio mesénquima en cáncer, un proceso implicado en el desarrollo de metástasis y de resistencias a tratamientos quimioterápicos. Por otra parte, el gen TRIP10 está relacionado con la formación de actina y organización del citoesqueleto. Estos dos procesos son esenciales para la forma y polaridad celular y, en consecuencia, tienen gran relación con las capacidades de invasión y migración de las células, propiedades tan importantes en metástasis”.

Esta firma y el algoritmo desarrollado gracias a ella pronostican una respuesta patológica completa a la quimioterapia neoadyuvante con mayor potencia que otras aproximaciones descritas previamente. “Es la primera firma epigenética que permite predecir la respuesta en este subgrupo de cáncer de mama concreto. Las firmas desarrolladas anteriormente se basan en análisis de los niveles de expresión de genes y no en sus niveles de metilación. Además, no se consideran muy efectivas en tumores receptores de estrógenos negativos como es el caso de este subtipo de cáncer de mama”.

Un cáncer sin tratamiento específico

Actualmente no existen dianas moleculares conocidas para el abordaje del cáncer de mama triple negativo, lo que dificulta el desarrollo de tratamientos específicos. “El cáncer de mama HER2+ presenta sobre expresión del receptor HER2 y se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal humanizado para bloquear la actividad de este receptor. Por tanto, el cáncer de mama con elevados niveles de receptores hormonales puede ser tratado con estrategias que incluyen la hormonoterapia. Sin embargo, la baja expresión de HER2 y receptores hormonales hace que las terapias que se aplican a otros subtipos de cáncer de mama no sean efectivas en el cáncer de mama triple negativo”.

Los tratamientos actuales para este subtipo de cáncer combinan quimioterapia y taxanos. Son tratamientos inespecíficos, efectivos en un 30-40 % de los casos y con un elevado porcentaje de pacientes que recaen. De ahí la necesidad de conocer en mayor profundidad este subtipo de cáncer. “Saber con anterioridad si el tumor concreto que se está tratando responderá a la terapia o no es esencial para el desarrollo de nuevos tratamientos efectivos y específicos”.

Respecto al número de pacientes que podrían beneficiarse de este descubrimiento, la Dra. Eroles se muestra prudente. “Es muy difícil de determinar.  Potencialmente, todas las pacientes de cáncer de mama triple negativo no respondedoras a los tratamientos vigentes podrían beneficiarse, puesto que tienen la posibilidad de recibir un tratamiento alternativo. Sin embargo, el algoritmo que proponemos debe ser validado corroborado en una serie más amplia de pacientes y tenemos que continuar investigando para, primero, encontrar dianas atacables y, segundo, fármacos específicos contra ellas. De hecho, la siguiente fase de esta investigación consistirá en la validación de esta herramienta en una cohorte de pacientes aumentada”.

Estudio pionero y traslacional del cáncer de mama

El tratamiento personalizado es esencial para tratar el cáncer puesto que cada tipo y subtipo presenta sus particularidades. En el caso del cáncer de mama triple negativo, esta necesidad es mayor ante la carencia de dianas terapéuticas. “Estudiar en mayor profundidad la biología molecular de este tumor nos permitirá definir dianas concretas y desarrollar tratamientos específicos contras ellas. Por ahora, el estudio de la metilación de genes nos da información sobre las vías alteradas en el tumor y sobre las moléculas que pueden ser relevantes para el tratamiento personalizado. También nos da la oportunidad de trabajar con muestras biológicas más fáciles de conseguir y conservar”.

Además de tratarse de un estudio pionero, la Dra. Eroles también destaca el carácter traslacional de este trabajo. “El estudio ha sido realizado por un equipo multidisciplinar que ha contado con la participación por parte de Incliva y del CIBERONC de los oncólogos Alejandro Pérez-Fidalgo, Inés González-Barrallo y Ana Lluch, el patólogo Octavio Burgués y Begoña Pineda. Asimismo, se ha realizado en colaboración con el grupo del CIBERONC dirigido por Manel Esteller en Barcelona. Este grupo tiene una larga trayectoria en estudios de metilación y han participado en el mismo Ángel Díaz-Lagares, Anabel Crujeiras, Juan Sandoval y Manel Esteller”.

La investigación se enmarca en la línea investigación sobre cáncer de mama triple negativo que, desde el año 2013, lleva a cabo el Grupo en investigación de Biología del Cáncer de INCLIVA. Este proyecto se ha desarrollado gracias a ayudas del Instituto de Salud Carlos III, la Conselleria de Educación, Investigación Cultura y Deporte valenciana y la aportación de diferentes asociaciones y donantes particulares.

 

Artículo de referencia

A two-gene epigenetic signature for the prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer patients

Clinical Epigenetics2019https://doi.org/10.1186/s13148-019-0626-0

 

Ciberonc