La pubertad es un periodo madurativo clave en la vida de toda persona, en el que se alcanza un completo desarrollo corporal y psicológico, además de la capacidad reproductiva. En los últimos años, ha crecido el interés por el estudio de los mecanismos genéticos, nerviosos y hormonales responsables del control de la pubertad, no sólo por la importancia del fenómeno en sí, sino también porque se han observado cambios en la edad de la pubertad en numerosos países. El grupo de investigación del CIBEROBN, del IMIBIC y UCO, dirigido por Manuel Tena-Sempere, trabaja para conocer los mecanismos responsables de estos cambios de tendencia, que se manifiestan principalmente en forma de adelanto de la edad de la pubertad, especialmente en niñas, y que podría tener repercusiones clínicas en etapas posteriores de la vida, tales como alteraciones cardio-metabólicas, ginecológicas y ciertos tipos de tumores, en pacientes con pubertad adelantada o retrasada.
Importancia de las kisspeptinas
En este estudio preclínico, cuya primera autora es María Jesús Vázquez, los investigadores del CIBEROBN demuestran la existencia de un nuevo circuito regulador, a través del cual las señales metabólicas derivadas de situaciones anormales, como la delgadez o la obesidad tempranas, modifican la actividad de una molécula reguladora, denominada Sirt1, que a su vez controla la expresión de un factor fundamental para la activación de la pubertad, el Kiss1.
Este gen es responsable de la producción de las kisspeptinas, unas moléculas cerebrales que activan el sistema reproductor y que son imprescindibles para la correcta maduración puberal y, por tanto, para que la pubertad comience a una edad adecuada. En este sentido, el grupo de investigación de Tena-Sempere ha realizado numerosas aportaciones al campo de las kisspeptinas en los últimos quince años, que han incluido la caracterización de su papel en el control metabólico de la pubertad.
Este nuevo estudio identifica por primera vez a Sirt1 como un inhibidor natural de Kiss1, y descubre que sus niveles de expresión disminuyen durante la pubertad normal. El estudio caracteriza además con detalle los mecanismos moleculares a través de los cuales se produce este fenómeno inhibitorio y que implican una supresión de la expresión del gen Kiss1 mediante procesos de control epigenético hasta ahora desconocidos. Para llegar a estas conclusiones, los investigadores han empleando modelos de alteración nutricional, tales como la inducción de la obesidad, lo que les ha permitido demostrar que situaciones de obesidad de inicio temprano suprimen de forma prematura la actividad Sirt1 en las neuronas que producen kisspeptinas, lo cual conduce a una pubertad adelantada, fenómeno que se asocia al sobrepeso infantil. Por el contrario, en situaciones de delgadez marcada, en las que la pubertad se retrasa, el estudio demuestra que la actividad de Sirt1 se mantiene anormalmente elevada, lo que a su vez suprime la expresión de Kiss1 y, en última instancia, impide el normal desarrollo puberal.
Posible diana farmacológica para alteraciones puberales
El interés de este trabajo es tanto básico como traslacional. Por una parte, pone de manifiesto un nuevo mecanismo (epigenético) de control de la pubertad, protagonizado por Sirt1, como modulador de las kisspeptinas cerebrales. Por otra, identifica posibles mecanismos para explicar las alteraciones puberales en condiciones nutricionales extremas, como la obesidad infantil, de preocupación creciente. Finalmente, y aunque no era su principal objetivo inicialmente, este trabajo también identifica una posible nueva diana farmacológica en el manejo de posibles alteraciones puberales, especialmente asociadas a desórdenes metabólicos. Esta última es una posibilidad futura que aún necesita de nuevas investigaciones adicionales para su comprobación y validez, y su posible traslado al ser humano, pero que ya viene avalada por la existencia de compuestos, actualmente en uso, con capacidad para activar o inhibir Sirt1 farmacológicamente.
Este estudio ha sido publicado en el último número de la revista Nature Communications y ofrece nuevas pruebas acerca del papel destacado de las sirtuinas, una familia de sensores celulares con funciones muy diversas, que van desde el control del metabolismo celular hasta la longevidad y el estado de salud, en el control metabólico de la pubertad. Esta investigación ha sido desarrollada en estrecha colaboración con el CIBEROBN y en coordinación con el grupo de Lomniczi y Ojeda, de la Oregon Health and Science University (USA).
