Identificar las características moleculares de los tumores es la base que permite asentar el avance de la medicina personalizada. Sabiendo cuáles son estas, es posible no solo diseñar nuevos tratamientos dirigidos, sino también poder saber qué pacientes serán los que mejor respondan a estas terapias. Ahora, un trabajo llevado a cabo por investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología, que forma parte del Campus Vall d’Hebron, (VHIO) -y en colaboración con investigadores del CIBERONC- han descubierto mutaciones en un gen que podría ayudar a seleccionar aquellos pacientes que responden mejor a las terapias anti-BRAF/EGFR en el cáncer colorrectal metastásico con microsatélites estables (MSS). Los resultados de su investigación acaban de ser publicados en la prestigiosa revista Nature Medicine.
En concreto, el trabajo realizado ha servido para descubrir que las mutaciones en el gen RNF43, que se encuentran comúnmente en el cáncer colorrectal, predicen qué pacientes de cáncer colorrectal metastásico MSS con mutación BRAFV600E serán los que logren tanto una mejor tasa de respuesta a la terapia anti-BRAF/EGFR como un mayor tiempo libre de progresión de la enfermedad y la supervivencia general. “Este estudio ha permitido identificar un biomarcador genómico que, sumado a la mutación de BRAFV600E, permite identificar con mayor precisión aquellos pacientes que más se pueden beneficiar de la terapia dirigida. Esto abre la puerta a incorporar este biomarcador a estudios clínicos en marcha para identificar mejor la secuencia terapéutica más adecuada y que se pueda priorizar estos tratamientos en aquellos pacientes con más probabilidades de respuesta”, explica Elena Élez, investigadora del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO y del CIBERONC, oncóloga médica en el Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH), que se ha encargado de dirigir la parte clínica del estudio
El reto de hallar un biomarcador
Las mutaciones BRAFV600E se encuentran en aproximadamente el 10% de los cánceres colorrectales metastásicos. Aunque es una mutación poco común, está relacionada con un pronóstico negativo. Los pacientes que la presentan son generalmente resistentes a las terapias y desarrollan resistencias a los tratamientos muy rápidamente, y no se habían logrado avances sustanciales en su tratamiento hasta fechas recientes. En 2019, el ensayo BEACON CRC, liderado por Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncología Médica del Vall d’Hebron y director del VHIO, asó como jefe de grupo del CIBERONC demostró que la terapia dirigida incluyendo inhibidores de BRAF (encorafenib) y EGFR (cetuximab) resultaba efectiva para lograr una supervivencia global significativamente más larga y una tasa de respuesta más alta que la terapia estándar en estos pacientes, con lo que la doble combinación pasó a convertirse en un estándar de tratamiento en segunda y tercera línea.
“Sin embargo, aunque esto supuso por primera vez una mejora significativa en el tratamiento de estos pacientes, en la práctica seguíamos viendo que una parte de ellos no respondían. Esto planteaba la necesidad de descubrir por qué sucedía esto y planteó el reto de hallar biomarcadores que nos ayudasen a identificar cuáles eran precisamente los pacientes respondedores a esta combinación terapéutica”, comentó Rodrigo A. Toledo, investigador traslacional del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO, coordinador del módulo de trabajo de biopsia líquida del CIBERONC y que ha codirigido esta investigación y que se encargó de coordinar todo el trabajo de secuenciación genómica y la parte experimental del proyecto. El Dr. Toledo contó para esta investigación con el apoyo de la Fundación Olga Torres mediante una beca para jóvenes investigadores en el área de investigación en cáncer colorrectal.
Para poder vislumbrar cuáles eran las características genómicas que hacían que un grupo de pacientes respondieran positivamente a la terapia, los investigadores del VHIO se plantearon un extenso análisis genómico que valoró más de 20.000 genes. Para ello contaron con una primera cohorte de 46 pacientes del Hospital Universitario Vall d’Hebron que habían recibido esta combinación de terapias, cuyos resultados se validaron con una segunda cohorte de 52 pacientes de tres hospitales académicos italianos (Fondazione IRCCS Istituto. Nazionale dei Tumori de Milán, Hospital Universitario de Pisa e Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS de Padua). Para ello resultó fundamental la colaboración del Dr. Filippo Pietrantonio, de la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori de Milán, de la Chiara Cremolini, del Hospital Universitario de Pisa, y Sara Lonardi, del Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS de Padua.
Así mismo, para confirmar el valor de los datos obtenidos en ambas cohortes se agregaron 68 pacientes tratados en diferentes hospitales que recibieron quimioterapia y agentes antiangiogénicos que no involucraban terapia anti-BRAF. “En total hemos contado con los datos de 166 pacientes, un número muy importante si se tiene en cuenta que estamos hablando de un tipo de cáncer poco frecuente, que puede suponer alrededor del 7% de todos los cánceres colorrectales”, explica la Dra. Elena Élez.
Al realizar un análisis genómico de los respondedores frente a los no respondedores, los investigadores del VHIO descubrieron que las mutaciones en el gen RNF43, presentes en el 29% de los tumores colorrectales metastásicos BRAFV600E, estaban fuertemente relacionadas con el resultado clínico de las terapias basadas en anti-BRAF/EGFR. “En concreto pudimos comprobar que aquellos pacientes con tumores colorrectales tipo MSS y que presentaban mutaciones en RNF43 respondían mejor que los que no las tenían. Específicamente encontramos que la aparición de la mutación se asoció con una mejor tasa de respuesta y supervivencia libre de progresión de la enfermedad y, lo que es más importante, con una supervivencia general dos veces más prolongada”, explica el Dr. Rodrigo A. Toledo.
De esta forma, se pudo observar en concreto que la tasa de respuesta entre los pacientes con mutación RNF43 llegaba a ser del 72,7% mientras que en aquellos que no la tenían esta era de tan solo un 30,8%. Por lo que se refiere a la progresión libre de enfermedad, entre los pacientes con mutación RNF43 la mediana fue de 10,1 meses frente a los 4,1 meses en el grupo sin mutación, mientras que la supervivencia general entre los primeros fue de 13,6 meses frente los 7 meses del grupo sin mutación.
“Este hallazgo tiene una importante implicación, la incorporación de la mutación RNF43 como biomarcador. Esto podría contribuir a definir la secuencia de tratamiento óptima en pacientes con cáncer colorrectal metastásico BRAFV600E con MSS que, a diferencia de los pacientes con inestabilidad de microsatélites, carecían de biomarcadores que ayudan en la toma de decisiones”, finaliza explicando el Dr. Tabernero, destacando la importancia que esto supone para el avance de la medicina de precisión y cómo gracias al trabajo de centros como VHIO es posible realizar una medicina traslacional que traslade la investigación realizada en los laboratorios a la práctica clínica.
Referencia:
Elena Elez, Javier Ros, Jose Fernández, Guillermo Villacampa, Ana Belén Moreno-Cárdenas, Carlota Arenillas, Kinga Bernatowicz, Raquel Comas, Shanshan Li, David Philip Kodack, Roberta Fasani, Ariadna Garcia, Javier Gonzalo-Ruiz, Alejandro Piris-Gimenez, Paolo Nuciforo, Grainne Kerr, Rossana Intini, Aldo Montagna, Marco Maria Germani, Giovanni Randon, Ana Vivancos, Ron Smits, Diana Graus, Raquel Perez-Lopez, Chiara Cremolini, Sara Lonardi, Filippo Pietrantonio, Rodrigo Dienstmann, Josep Tabernero & Rodrigo A. Toledo. RNF43 mutations predict response to anti-BRAF/EGFR combinatory therapies in BRAFV600E metastatic colorectal cancer. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01976-z
