Aproximadamente 1 de cada 25 personas desarrollará cáncer de colon a lo largo de su vida y en España se diagnostican cerca de 30.000 casos nuevos cada año. Para tratarlo, se utiliza de manera habitual la quimioterapia, que en primera instancia es efectiva en la mayoría de los casos. Sin embargo, muchos pacientes sufren recaídas después del tratamiento.
Este trabajo, liderado por Eduard Batlle, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona e investigador principal del CIBERONC, revela que algunas células tumorales perduran en un estado latente y que, tras el tratamiento con quimioterapia, se reactivan para regenerar la enfermedad.
En concreto, los científicos han descubierto que las células madre tumorales que presentan actividad de la proteína Mex3a se mantienen en un estado de latencia que las hace resistentes a la quimioterapia. Debido a la acción de estos fármacos, adoptan características fetales y, un tiempo después de la quimioterapia, cuando el entorno es más favorable, se reactivan para regenerar el tumor con toda su complejidad. Las células persistentes son responsables de la reaparición de la enfermedad después del tratamiento.
“La quimioterapia es efectiva y elimina la mayoría de células tumorales, pero no todas. Nuestro descubrimiento revela la identidad de un grupo de células persistentes, capaces de resistir la quimioterapia, que serán las que regenerarán el tumor tras el tratamiento. Abre la vía a poder desarrollar fármacos para eliminarlas, lo que haría que la quimioterapia fuera mucho más eficaz y mejoraría los índices de supervivencia”, explica el Dr. Batlle.
Este estudio se ha llevado a cabo principalmente utilizando organoides, que son pequeños cánceres derivados de pacientes, que se pueden cultivar en el laboratorio y que reproducen la complejidad del tumor en cuanto a su estructura tridimensional y a la variabilidad de tipos celulares. “Los organoides nos han permitido trazar la evolución de las células responsables en todo el proceso y observar su reacción al tratamiento con quimioterapia”, explica Adrián Álvarez-Varela, primer autor del estudio e investigador del CIBERONC.
En el proyecto también se ha trabajado con modelos de ratón de cáncer de colon en los que se ha podido observar y reproducir el comportamiento de estas células persistentes, según lo observado en los organoides. Por último, los resultados obtenidos en organoides y en ratones fueron contrastados con el análisis transcriptómico de muestras de pacientes.
Además, el Dr. Batlle y sus colaboradores muestran que la eliminacióndel gen Mex3a mediante técnicas de ingeniera genética hace que los cánceres de colon se vuelvan muy sensibles a la quimioterapia. En modelos experimentales de cáncer de colon, las metástasis que tienen una deficiencia en Mex3a se curan por completo con quimioterapia. A pesar de que las funciones del gen Mex3a todavía se desconocen, este hallazgo sugiere que los fármacos dirigidos a Mex3a podrían actuar de forma sinérgica con la quimioterapia y prevenir las recidivas.
Futuros trabajos del laboratorio se centrarán en analizar los mecanismos moleculares subyacentes y, en particular, en detallar cómo el gen Mex3a mantiene a las células madre del cáncer en ese estado latente, así como en el estudio de los procesos que desencadenan la quimioterapia en estas células, para instruir un estado similar al fetal, lo que les proporciona la potencialidad para regenerar los distintos tipos celulares del tumor cuando finalice el tratamiento.
Este trabajo se ha llevado a cabo con la colaboración de la plataforma científica de Bioestadística y Bioinformática, que lidera Camille Stephan-Otto Attolini en el IRB Barcelona, donde desarrollaron el análisis computacional del estudio genético de los datos de los ratones y los pacientes. El grupo de Sabine Tejpar, en la Katholieke Universiteit de Leuven, en Bélgica, ha desarrollado un trabajo exhaustivo de búsqueda de marcadores en muestras de pacientes.
También han participado investigadores del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) de Barcelona, de la Ludwig-Maximilians University en Munich y de la Universidad de Palermo.
(*) Pie de imagen: Las células no proliferativas (en marrón) no contribuyen al crecimiento del tumor en un principio (imagen de la izquierda) pero son resistentes a la quimioterapia. Estas células, que expresan un gen llamado Mex3a, son capaces de regenerar los tumores una vez el tratamiento ha finalizado (imagen de la derecha)
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Adrián Álvarez-Varela, Laura Novellasdemunt, Francisco M. Barriga, Xavier Hernando-Momblona, Adrià Cañellas-Socias, Sara Cano-Crespo, Marta Sevillano1, Carme Cortina, Diana Stork, Clara Morral, Gemma Turon, Felipe Slebe, Laura Jiménez-Gracia, Ginevra Caratù, Peter Jung, Giorgio Stassi, Holger Heyn, Daniele VF Tauriello, Lidia Mateo, Sabine Tejpar, Elena Sancho, Camille Stephan-Otto Attolini & Eduard Batlle
Nature Cancer (2022) DOI: 10.1038/s43018-022-00402-0
