Describen una nueva alteración metabólica en las porfirias hepáticas agudas

De izq. a dcha. los doctores Ávila, Fontanellas y Berraondo.
CIBER | martes, 20 de julio de 2021

Un trabajo publicado en el JIMD y cuyo primer firmante es Antonio Fontanellas, investigador del CIBEREHD en CIMA-Universidad de Navarra en colaboración -entre otros autores- con Matías Avila (perteneciente al mismo grupo, IP Bruno Sangro) y  Montserrat Morales, investigadora del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) y del Hospital 12 de Octubre de Madrid, ha descrito una nueva alteración metabólica en las porfirias hepáticas agudas. Las porfirias son un grupo de transtornos que se presentan porque algunas sustancias naturales del organismo, porfirinas y/o sus precursores, se acumulan en la sangre en concentraciones tóxicas.

Acumulación de hemo, esencial y tóxica

El hemo, molécula indispensable para la vida de los mamíferos, forma parte de diversas proteínas que intervienen en el transporte de oxígeno, el metabolismo energético, la biotransformación de fármacos y en la reducción de productos de peroxidación y de especies reactivas de oxígeno. Aunque esencial, la acumulación de hemo es altamente tóxica por lo que su síntesis está muy regulada, especialmente en la médula ósea e hígado, encargados del 95% de su producción (3.000 millones de moléculas por segundo).

Porfirias hepáticas agudas

La acumulación de metabolitos intermediarios de la ruta de síntesis del hemo permiten identificar y se asocia con la sintomatología patológica que caracteriza a las porfirias. Recientemente, se ha descrito la acumulación de homocisteína en pacientes con porfirias hepáticas agudas. La homocisteína es un intermediario de la ruta metabólica de aminoácidos azufrados, cuya acumulación en la sangre puede asociarse con daño neurológico y endotelial, y con un mayor riesgo de sufrir enfermedades vasculares (aterosclerosis o trombosis arterial y venosa). El aumento de este metabolito también se ha descrito en el cáncer colorrectal, la enfermedad intestinal inflamatoria, y la pancreatitis aguda, asociadas a una desregulación de la vía de transulfuración y depleción de glutation. La cistationina β-sintasa (CBS) y la cistationina γ-liasa (CGL) son las encargadas de catalizar la transulfuración de homocisteína mediante su conversión en cisteína, y posteriormente en glutation.

El estudio ha confirmado un aumento moderado de homocisteína en el 37% (n = 91) de pacientes con porfiria aguda en estado activo. "También hemos constatado una alta acumulación en el 75% (n = 4) de pacientes tratados con givosiran, un ARN de interferencia que actúa sobre el mensajero de la enzima reguladora de la ruta de síntesis del hemo en el hígado", asegura el Dr. Fontanellas.

En las porfirias agudas, una actividad reducida de transulfuración hepática podría estar asociada a una baja disponibilidad de hemo (en el caso de CBS) y/o el agotamiento de Vitamina B6 (para la CBS y CGL) debido a que la ALAS1 hepática, otra enzima dependiente de Vit B6, experimenta una gran inducción durante el ataque agudo de porfiria. Por último, el estrés oxidativo e inflamación derivados de una menor disponibilidad de glutation y hemo (su degradación produce el anti-oxidante bilirrubina y el anti-inflamatorio monóxido de carbono) pueden promover la inactivación de la metionina-adenosiltransferasa I / III, enzima responsable de la conversión hepática de metionina en S-adenosilmetionina, importante activador alostérico de la CBS.

En conclusión, "son necesarios nuevos estudios para una mayor comprensión de los mecanismos subyacentes a las alteraciones de la ruta de la transulfuración en las porfirias agudas y el efecto de las terapias emergentes en la acumulación sérica de homocisteína", aseguran los autores.

 Referencia del artículo:

Acute intermittent porphyria, givosiran, and homocysteine

DOI: 10.1002/jimd.12411