Identifican tres genes clave para pronosticar la gravedad de la COVID-19 y su empeoramiento por la obesidad

Catalina Picó, Andreu Palou y M. Luisa Bonet, investigadores del LBNB de la UIB. Foto: A.Costa/UIB
CIBER | jueves, 8 de septiembre de 2022

La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes que se relacionan con un curso más grave y complicado de la COVID-19. Aunque se sabe que la obesidad (la grasa visceral) es particularmente perjudicial, los componentes moleculares del mecanismo o mecanismos responsables de la mayor gravedad de la COVID-19, en particular en personas con obesidad, son en gran parte desconocidos.

Un estudio liderado por el Laboratorio de Biología Molecular, Nutrición y Biotecnología (LBNB) del CIBEROBN y la Universidad de las Illes Balears ha identificado tres genes que forman parte del sistema de respuesta a la infección de nuestro organismo, que se sobrexpresan más en las células sanguíneas de los pacientes con COVID-19 que después desarrollarán una enfermedad más grave. Y la sobrexpresión de estos genes es aún mayor en los pacientes con obesidad.

El estudio contribuye a la comprensión mecanicista de la relación entre la obesidad y la COVID-19, lo cual puede ser relevante pues puede sugerir intervenciones terapéuticas más precisas, y aporta un primer esquema de las posibles interrelaciones metabólicas entre los productos génicos implicados.

¿Por qué células de sangre periférica?

El estudio destaca la ventaja adicional que supone poder utilizar marcadores de pronóstico (la expresión de varios genes, en este caso) en células de sangre periférica frente a otras muestras más invasivas. A partir de estudios biomédicos y nutricionales, el conocimiento es creciente de que estas células pueden reflejar patrones de expresión génica de condiciones fisiológicas y patológicas de otros órganos y tejidos del organismo, incluyendo alteraciones relacionadas con el metabolismo y el sistema inmunológico y, en este estudio, se observa que esto se cumple también, al menos en parte, para el caso de la respuesta a la infección por SARS-COV-2 y la severidad de la enfermedad COVID-19 que desencadena. La ventaja de la utilización de estas células es que se pueden recolectar fácilmente en cantidades suficientes, pueden almacenarse congeladas y así facilitar la comparación entre los efectos de diferentes variantes, y pueden servir como centinelas de lo que ocurre en otras partes del organismo.

Biomarcadores para anticipar la evolución de la enfermedad

El profesor Palou explica que «en este trabajo nos planteamos la hipótesis de que en las referidas células sanguíneas la medición de los niveles de expresión de algunos genes para los que se sabía su participación en tejidos sensibles al virus (pulmones, vías respiratorias y relacionados), si se medían al inicio de la hospitalización, podían contribuir a delimitar el pronóstico (la gravedad) para el futuro desarrollo de la enfermedad. Cabía considerar que la expresión génica (la medida de los niveles de ARNm de los genes) es muy adecuada para este fin, ya que principalmente informa sobre respuestas biológicas que se están preparando y a punto de suceder, en contraste con los marcadores genómicos, que informan más sobre predisposiciones, o las proteínas o metabolitos-marcadores, que más bien informan sobre lo que ya ha sucedido».

Los genes estudiados contribuyen a los dos mecanismos descritos para la entrada del virus en las células (fusión en la membrana celular y ruta endosomal) y, de los resultados obtenidos, destaca el aumento de los tres genes indicados (IFITM3, ADAM17 y IFNE) como posibles biomarcadores de un pronóstico más grave en la evolución de la COVID-19, y un pronóstico aún peor en pacientes con obesidad.  Entre ellos destaca el gran aumento (siete veces) en la expresión del gen que codifica la proteína IFITM3 (siglas en inglés de la proteína transmembrana inducida por interferón 3) en las células sanguíneas periféricas (PBC, por sus siglas en inglés) de pacientes con COVID-19, pues se trata de un gen regulado al alza en los pulmones poco después de la infección por SARS-COV-2. Las proteínas IFITM contribuyen de forma importante a la respuesta inmunitaria y, aunque en un principio se pensó que estas proteínas restringían la entrada del virus por la ruta endosomal, ahora pensamos que IFITM3 puede facilitar la fusión de SARS-CoV-2 en la membrana plasmática. Su aumento (asociado a una mayor gravedad y a la obesidad) puede contribuir (y anticiparse) a la linfopenia que se sugirió que podría servir como predictor del pronóstico de los pacientes.  Junto con los niveles de ARNm de ADAM17, el aumento en los niveles de ARNm de IFITM3 encontrado en las PBC de los pacientes con COVID-19 fue mayor cuanto mayor fue la gravedad observada en el curso final de la enfermedad, y fue máxima en pacientes con obesidad.

En suma, los patrones de expresión de tres genes (IFITM3, ADAM17, IFNE) en PBC en el momento de la admisión en el hospital marcó tanto la gravedad de la evolución subsiguiente de la enfermedad, que dependería del estado de obesidad, especialmente en pacientes masculinos.

Cabe destacar que estos resultados se obtuvieron en muestras mínimamente invasivas (PBC), que, por tanto, podrían servir en estudios clínicos y en la práctica clínica para identificar pacientes con COVID-19 con diferente severidad en la evolución de su enfermedad.

Equipo investigador

El estudio ha sido coordinado por el profesor Andreu Palou, director del Laboratorio de Biología Molecular, Nutrición y Biotecnología (LBNB) de la Universidad de las Illes Balears (UIB), que forma parte del CIBEROBN (Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Obesidad y Nutrición) y del IdISBa (Instituto de Investigación Sanitaria de las Illes Balears). Ha participado el grupo de Nutrigenómica, Biomarcadores y Evaluación de Riesgos (NUBE) de la UIB, dirigido por la profesora Catalina Picó (investigadora principal) y la profesora M.ª Luisa Bonet (coinvestigadora principal), con la doctora Cati Dora Pomar (CIBEROBN) como primera autora. Por parte del Hospital Universitario Son Espases (HUSE), han participado el doctor Melchor Riera, la doctora Mercedes García-Gasalla y el doctor Adrián Ferre-Beltrán) (Sección de Enfermedades Infecciosas de Medicina Interna del HUSE), y el doctor Pablo Fraile-Ribot (Servicio de Microbiología del HUSE).

Artículo de referencia

Pomar, C. A.; Bonet, M. L.; Ferre-Beltrán, A.; Fraile-Ribot, P. A.; García-Gasalla, M.; Riera, M.; Picó, C.; Palou, A.: Increased mRNA Levels of ADAM17, IFITM3, and IFNE in Peripheral Blood Cells Are Present in Patients with Obesity and May Predict Severe COVID-19 Evolution. BIOMEDICINES 2022, 10, 2007.  https://doi.org/10.3390/biomedicines10082007

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