Un trabajo publicado en la revista Cell Reports describe nuevas funciones de la proteína mitofusina 2 (Mfn2) en los macrófagos —las células que participan en la respuesta defensiva e inflamatoria— bajo condiciones de estrés inmunológico. El artículo abre nuevas perspectivas sobre los mecanismos de expresión de las citocinas proinflamatorias, moléculas que pueden llegar a producirse de manera descontrolada —la conocida tormenta de citocinas— en el transcurso de las infecciones bacterianas o víricas.
En el estudio, dirigido por el catedrático Antonio Celada y el profesor Jorge Lloberas, jefes del Grupo de Investigación Consolidado de Biología del Macrófago de la UB, que tiene sede en el Parque Científico de Barcelona (PCB), ha participado el jefe de grupo del CIBERDEM Antonio Zorzano, catedrático de la Facultad de Biología de la UB, jefe del laboratorio de Enfermedades Metabólicas Complejas y Mitocondrias del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona). El primer autor es Juan Tur (UB).
La mitofusina 2 es una proteína localizada en la membrana externa de las mitocondrias, los orgánulos responsables del metabolismo energético de la célula. Tiene un destacado papel en diversos procesos fisiológicos (dinámica mitocondrial, metabolismo energético, desarrollo embrionario, muerte celular, etc.) y su deficiencia está relacionada con el cáncer y con algunas enfermedades metabólicas, neurodegenerativas y cardiovasculares, entre otras.
El papel esencial de la Mfn2 es la fusión de mitocondrias y la interacción con el retículo endoplasmático, un sistema formado por una compleja red de membranas y relacionado con la síntesis y el transporte de proteínas. La Mfn2 es un componente fundamental de la respuesta inmunitaria en los macrófagos, «porque después de activarse en respuesta a estímulos de estrés inmunológico, favorece la interacción de las mitocondrias con el retículo endoplasmático y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS)», explica Jorge Lloberas, del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la UB.
"Las ROS son moléculas que actúan como mediadores en un elevado número de procesos relacionados con la inmunidad innata, como la autofagia, un proceso del que dependen la apoptosis y la fagocitosis en la célula. También participan en la producción de citocinas como respuesta a procesos inflamatorios, y además, favorecen el correcto desarrollo del procesamiento y la presentación antigénicos, que son las fases clave de conexión entre la inmunidad innata y la adquirida", detalla Lloberas.
Este trabajo, novedoso en el campo del inmunometabolismo, se ha llevado a cabo con modelos de laboratorio genoanulados que no expresan mitofusina 2. El estudio ha permitido desvelar cómo la proteína mitocondrial induce la producción de ROS y cuál es su implicación decisiva en la respuesta inmunitaria.
"En condiciones basales, la ausencia de Mfn2 no produce ningún efecto. Solo cuando los macrófagos están confrontados a un estrés inmunológico y no se producen ROS, su capacidad para captar y destruir cualquier agente externo está muy disminuida. Además, la ausencia de Mfn2 en los macrófagos también compromete el procesamiento de las proteínas capturadas en la fase previa al proceso conocido como presentación antigénica, que conlleva la activación de la inmunidad adquirida, es decir la activación de linfocitos T (producción de citocinas) y los linfocitos B (producción de anticuerpos)", subraya el profesor Lloberas.
Los estudios in vivo en modelos animales también han revelado el papel decisivo de esta proteína mitocondrial en la respuesta bactericida frente a los patógenos Listeria monocytogenes y Mycobacterium tuberculosis. Además de inducir la producción de ROS, la Mfn2 favorece el reconocimiento de los receptores de las bacterias, la captación de los patógenos por parte de los macrófagos (fagocitosis), la degradación de las proteínas bacterianas y la activación de la inmunidad adquirida.
Artículo de referencia:
Tur, J.; Pereira-Lopes, S.; Vico, T.; Marín, E.; Muñoz, J. P.; Hernández-Álvarez, M.; Cardona, P. J.; Zorzano, A.; Lloberas, J., y Celada, A. «Mitofusin 2 in macrophages links mitochondrial ROS production, cytokine release, phagocytosis, autophagy, and bactericidal activity», Cell Reports, agosto de 2020. Doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108079
