Descifrando la arquitectura de los enzibióticos, ¿las nuevas balas mágicas?

Ernesto García, Pedro García y Roberto Vázquez
CIBER | jueves, 27 de mayo de 2021

Un estudio realizado por Roberto Vázquez, Ernesto García y Pedro García (Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, CSIC, y CIBERES) plantea una estrategia completa, asistida por métodos bioinformáticos, para el diseño y desarrollo de antimicrobianos basados en lisinas fágicas, especialmente dirigidos contra patógenos Gram-negativos.

 Búsqueda de alternativas viables a los antimicrobianos 

La crisis en ciernes de las resistencias a antibióticos obliga a la ciencia y a la sociedad en general a plantear alternativas viables a estos antimicrobianos, que se han venido utilizando como las magic bullets que proponía Paul Ehrlich, compuestos que matan microbios perjudiciales sin dañar el propio organismo. Los tiempos, pues, piden nuevas “balas mágicas”, y, en este contexto, la terapia fágica, o uso terapéutico de fagos -virus que infectan bacterias-, está experimentando un renacimiento como alternativa o complemento a los antibióticos. Esto es especialmente relevante en el caso de infecciones causadas por bacterias multirresistentes que provocan altas tasas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. También es posible utilizar solo parte de los fagos como agentes terapéuticos.

En particular, las (endo)lisinas son las proteínas codificadas por los fagos que son responsables de la lisis y muerte de la bacteria hospedadora al final del ciclo lítico debido a su actividad enzimática de hidrólisis del peptidoglicano, principal componente de la pared celular bacteriana. Estas lisinas se están empleando exógenamente contra bacterias, funcionando como antimicrobianos líticos y, por ello, también se denominan "enzibióticos". Los enzibióticos son muy eficaces contra bacterias Gram-positivas. Sin embargo, se han considerado menos efectivos contra las Gram-negativas debido a la presencia en éstas de una membrana externa.

Base de datos de secuencias de lisinas

En los trabajos citados en esta publicación, los autores compilaron una base de datos de secuencias de lisinas para analizar características relacionadas con la arquitectura de los hospedadores bacterianos. Mediante el análisis de dicha base de datos, se ha determinado que ciertas propiedades de la arquitectura de estas proteínas pueden estar relacionadas con la especificidad de la actividad lítica de las lisinas contra su bacteria diana. En este sentido, se observó la presencia de subdominios similares a péptidos antimicrobianos dentro de una población relevante de lisinas de fagos de Gram-negativas. Dichos subdominios podrían favorecer la interacción disruptiva con la membrana externa de las bacterias Gram-negativas.

Cribado bioinformático

Basándose en esta última hipótesis, los autores establecieron un método de cribado bioinformático sobre la base de datos de lisinas, prediciendo este tipo de subdominios, con el propósito de obtener candidatos a enzibióticos con potencial de desestructurar la membrana externa. Con la colaboración de la investigadora del CIBERES Susana Ruiz y Sofía Blanco-Gañán, investigadora del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC)- dos de estos candidatos, denominados Pae87 y Ppl65, fueron seleccionados para investigar su actividad intrínseca contra patógenos Gram-negativos, particularmente Pseudomonas aeruginosa, comprobándose su actividad bactericida.

Agentes terapéuticos 'a la carta'

"El trabajo ha demostrado que la predicción de regiones similares a los péptidos antimicrobianos puede servir como base para el desarrollo de futuros enzibióticos y otras moléculas antimicrobianas. Además, ha constituido el núcleo de una patente solicitada y pendiente de extensión PCT", según han asegurado los investigadores

El uso de herramientas bioinformáticas capaces de integrar el conocimiento que actualmente se genera sobre esta nueva y prometedora clase de antimicrobianos permitirá, junto con las nuevas herramientas de biología sintética, diseñar agentes terapéuticos “a la carta”, dirigidos contra el patógeno específico que causa la enfermedad.

Estrategia de obtención de nuevos antimicrobianos propuesta por los autores del estudio al que se hace referencia en esta noticia

Referencia de artículos:

El estudio reseñado en esta noticia ha sido aceptado para su publicación en las revistas Journal of Virology y Frontiers in Microbiology: