Un nuevo estudio que ha sido liderado por Lorenzo Pasquali, investigador Ramón y Cajal en el Instituto de Investigación Contra la Leucemia Josep Carreras (IJC) e investigador del CIBERDEM en el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP) se centran en la investigación de los mecanismos que causan la respuesta inflamatoria que desencadena la muerte de las células beta pancreáticas, dando lugar a la aparición de la diabetes tipo 1 (DT1). La primera autora del artículo, publicado en Nature Genetics, es Mireia Ramos-Rodríguez, estudiante de doctorado en el grupo que lidera Pasquali. El estudio se la llevado a cabo en colaboración con Decío Eizirik, de la ULB (Bruselas, Bélgica).
En la diabetes tipo 1, el sistema inmune destruye las células en los islotes de Langerhans en el páncreas, impidiendo que el cuerpo fabrique insulina y controle los niveles de azúcar en sangre. Buscando la causa que algunas personas desarrollen DT1, se habían identificado más de 60 regiones en el genoma donde hay variantes genéticas asociadas a un mayor riesgo de desarrollar esta patología, pero todavía no se conocían todas sus funciones. Además, la mayoría de estas variantes se encuentran en secuencias que no codifican las proteínas y se habían clasificado como “ADN basura”.
Se sabe que las células T y B orquestan el ataque inmunitario: se infiltran en los islotes pancreáticos y, mediante la liberación de citocinas y quimiocinas, crean un “diálogo” entre las células beta productoras de insulina. Los malentendidos en este “diálogo” son los que hacen que las células pierdan sus funciones y mueran. Para probar los mecanismos subyacentes en esta fase inicial de la enfermedad, el grupo ha analizado los cambios en la expresión génica, la producción de proteínas y los cambios estructurales de ADN en las células beta expuestas a las citocinas inflamatorias.
Mapean nuevas regiones de ADN no codificante y describen funciones implicadas
Solamente cerca de un dos por ciento del genoma contiene secuencias que forman genes, que después se pueden traducir en proteínas vitales. En la otra gran parte del ADN, que no codifica genes y en un primer momento se pensó que no tenía funciones, los científicos están encontrando que, de hecho, son regiones muy importantes y ricas en secuencias reguladoras que actúan de “interruptores” y controlan cuando los genes de pueden activar y desactivar.
El grupo ha encontrado que la exposición a citocinas inflamatorias cambia la regulación de los genes en las células beta, y afecta a su funcionamiento. Han mapeado aproximadamente 3.600 regiones de ADN no codificante que se activan en los islotes pancreáticos. También han visto como la exposición a las citocinas inflamatorias induce cambios con sus genes objetivo. El resultado es que miles de genes se activan y se traducen en proteínas.
En estas nuevas regiones del genoma mapeadas, el equipo ha encontrado variantes genéticas que se conoce que tienen relación con el riesgo de desarrollar DT1. “Las variantes de ADN en estos elementos reguladores puede afectar la capacidad de reacción de las células productoras de insulina frente un entorno inflamatorio”, explica Pasquali, que forma parte del grupo CIBERDEM liderado por el Didac Mauricio. “Este conocimiento nos permitirá comprender detalles en que las variantes de ADN específicas predisponen a la diabetes tipo 1”, añade.
El modelo que ha utilizado el grupo tiene un interés especial ya que imita las condiciones que pueden experimentar los islotes celulares en las etapas iniciales de la DT1. Se ha demostrado que gran parte del riesgo genético en la DT1 afecta las células inmunitarias, de aquí su papel en el desarrollo de la enfermedad. Se ha demostrado que los mismos islotes tienen genes que controlan los pasos clave para responder a las señales de peligro y al sistema inmunitario. La vinculación de la regulación génica con el riesgo de la DT1 no había dado resultados significativos hasta ahora; estos nuevos datos abren la puerta a descubrir los mecanismos moleculares que actúan en los islotes de las células del páncreas.
Posibles paralelismos con otras enfermedades autoinmunes
Con el trabajo de mapeo del grupo, en el que han identificado los interruptores que activan los genes en respuesta a un entorno inflamatorio en los islotes pancreáticos, será mucho más fácil de probar diferentes hipótesis sobre como las variantes genéticas comunes afectan en el caso de la DT1. En próximos trabajos se puede considerar las diferentes formas en qué el sistema inmune estresa las células beta en etapas más avanzadas de la enfermedad, por ejemplo.
“Los resultados que hemos obtenido se podrían aplicar a otras enfermedades”, explica Mireia Ramos-Rodríguez. “En muchos casos no sabemos porque las células inmunes atacan un tipo concreto de célula. La disección de los elementos que regulan estímulos relevantes para la enfermedad nos acerca a comprender los mecanismos moleculares, no solo de la DT1, también de otras enfermedades autoinmunes”.
Artículo original
Ramos-Rodríguez, M., Raurell-Vila, H., Colli, M.L. et al. The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes. Nat Genet (2019) doi:10.1038/s41588-019-0524-6
Conjunto de datos disponibles
El conjunto de datos está disponible para descargar y visualizar en el Islet Regulome Browser (www.isletregulome.com) una herramienta web accesible para explorar datos genómicos, desarrollado y gestionado por el laboratorio del doctor Pasquali.
Este trabajo cuenta con la financiación del Ministerio de Economía y Competitividad español (BFU2014-58150-R, SAF2017-86242-R) y la Marató de TV3 (201624.10).
