Un equipo de investigación de las áreas del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) y de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) ha descubierto que la acidemia propiónica (AP), una enfermedad metabólica rara, produce alteraciones electrofisiológicas en el corazón que aumentan el riesgo de arritmias.
El trabajo, realizado en células musculares cardíacas humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), se ha publicado en la revista Journal of Inherited Metabolic Disease.
El estudio ha sido liderado por equipos del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, UAM-CSIC) y del Departamento de Farmacología y Toxicología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, y demuestra por primera vez que la deficiencia de la enzima propionil-CoA carboxilasa (PCC), característica de esta patología, genera un entorno proarrítmico incluso antes de que se desarrollen complicaciones cardíacas como la cardiomiopatía.
La acidemia propiónica es una enfermedad metabólica hereditaria causada por mutaciones en los genes PCCA o PCCB, responsables de codificar las subunidades de la enzima mitocondrial PCC. Su deficiencia impide el correcto metabolismo de ciertos aminoácidos y lípidos, lo que conduce a la acumulación de compuestos tóxicos como el propionil-CoA. Estos metabolitos afectan múltiples órganos, siendo el impacto muy marcado en el corazón.
“Nuestro objetivo era entender cómo la deficiencia enzimática impacta en las
propiedades eléctricas del corazón a nivel celular”, explica Eva Richard, investigadora del CIBERER en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa UAM-CSIC y coautora senior del trabajo. Los resultados mostraron una menor excitabilidad de las células, una prolongación del potencial de acción y la aparición de pospotenciales tardíos, todos ellos marcadores de riesgo arrítmico.
Además, se detectaron alteraciones en varias corrientes iónicas: disminución de las corrientes de sodio (INa) y de calcio tipo L (ICaL), y aumento de la corriente de sodio tardía (INaL) y del intercambiador sodio/calcio (INCX). Estos cambios reflejan un desequilibrio en el manejo del calcio intracelular, clave para la estabilidad eléctrica del corazón.
“La novedad de este estudio es que demuestra que estos cambios pueden aparecer de forma independiente a la progresión tardía de la cardiomiopatía inducida por la enfermedad, es decir, que la propia deficiencia enzimática genera un entorno proarrítmico a nivel celular” añade el también coautor senior del trabajo Ricardo Caballero, investigador del CIBERCV perteneciente a la UCM.
Este modelo basado en células humanas permite estudiar con mayor precisión los mecanismos fisiopatológicos específicos de la enfermedad, y abre la puerta al desarrollo de nuevas terapias. El estudio también explora las posibles implicaciones terapéuticas de estos hallazgos, concluyendo que los betabloqueantes serían, por su mecanismo de acción, la única clase de fármacos antiarrítimicos adecuada actualmente para el tratamiento de las arritmias asociadas a la AP. Eva Delpón -también coautora del trabajo y perteneciente a este mismo grupo de trabajo - señala que “será necesario realizar estudios adicionales para investigar si otros fármacos antiarrítmicos o nuevos fármacos cardioactivos podrían contrarrestar las alteraciones electrofisiológicas inducidas por la deficiencia de la PCC”
“Gracias a tecnologías punteras como las células iPSC y la electrofisiología celular, podemos comprender mejor las bases moleculares de enfermedades raras como la AP, con el objetivo de mejorar el tratamiento y la calidad de vida de los pacientes”, concluye Lourdes R. Desviat, también firmante del estudio e investigadora CIBERER en CBM, UAM-CSIC.
El trabajo ha contado con el apoyo de la Propionic Acidemia Foundation (USA), la Fundación Ramón Areces, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Comunidad de Madrid y el Instituto de Salud Carlos III.
Referencia del artículo:
Cámara-Checa A, Álvarez M, Rapún J, Pérez-Martín S, Núñez-Fernández R, Rubio-Alarcón M, Crespo-García T, Desviat LR, Delpón E, et al. Propionic acidemia-induced proarrhythmic electrophysiological alterations in human iPSC-derived cardiomyocytes. J Inherit Metab Dis. 2025 Apr 29. doi:10.1002/jimd.70030.
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