Recientemente, la colaboración entre integrantes del Grupo Español para el Estudio de las Porfirias (GEEP) y de investigadores del CIBEREHD ha generado la publicación de dos artículos que resaltan la particularidad de los pacientes con porfiria aguda y ahondan en la necesidad de la medicina personalizada y de precisión.
Tal como define la GEEP "la porfiria es una familia de enfermedades genéticas minoritarias o raras ocasionadas por una deficiencia en las enzimas que intervienen en la biosíntesis del grupo hemo, uno de los componentes de la hemoglobina, parte esencial de los glóbulos rojos. Los pacientes con porfiria padecen síntomas crónicos debilitantes que afectan negativamente a su calidad de vida y, en los casos más graves, pueden llegar a comprometer su vida".
“La hiponatremia es considerada un marcador de mal pronóstico en las crisis de porfiria aguda. El aumento de canales de acuaporina 2 en la membrana luminal del túbulo colector medular secundario al síndrome de secreción inadecuada de ADH (siADH) frecuentemente asociado a las crisis agudas, disminuye la concentración plasmática de sodio por dilución, agravando la sintomatología neurológica, favoreciendo las crisis convulsivas, la desorientación y el bajo nivel de conciencia”, comenta Rafael Enríquez de Salamanca del Instituto de investigación del Hospital 12 de Octubre i+12 de Madrid. Este síndrome, de etiología multifactorial, es en parte dependiente de la acumulación de los precursores del hemo que caracteriza el ataque agudo de porfiria.
La restricción de agua requerida en el siADH, no es una opción en estos pacientes y la sobrecarga de sal requerida para la corrección de la hiponatremia puede causar congestión pulmonar e hipoxemia. Además la administración intravenosa de altas dosis de suero glucosado, requeridas en una crisis de porfiria, pueden superar la capacidad dilutora del riñón. “El resultado sería la exacerbación de la hiponatremia”, afirma Isabel Solares del Hospital 12 de Octubre i+12 de Madrid.
En el artículo publicado en el Annals of Translational Medicine, los autores recomiendan en el uso del Tolvaptán, un antagonista de ADH considerado seguro para la porfiria, que produce una eliminación renal de agua sin modificar las sales de sodio produciendo una corrección lenta pero sostenida de la concentración de sales en la sangre. “Una vez descartada la insuficiencia suprarrenal y tiroidea en el paciente, el Tolvaptán debe administrarse siguiendo criterios estrictos de osmolaridad urinaria (>100 mOsm/Kg), sódio urinario (> 40 mEq/l) y confirmación de hiponatremia tras corregir las cifras de sodio en plasma por los niveles de glucosa, proteínas o lípidos” comenta Monserrat Morales-Conejo del CSUR de Errores congénitos del Metabolismo de Madrid. El Tolvaptán se puede suspender cuando el sodio plasmático alcance niveles de seguridad (entre 132 y 140 mmol/L). Por lo general, los ataques de porfiria aguda duran de 5 a 7 días y la persistencia de la hiponatremia sintomática más allá de la crisis es inusual.
Además, una mayoría de pacientes con porfiria aguda activa presentan hipertensión arterial. En un segundo artículo publicado en el Human Molecular Genetics, los autores describen cambios en el flujo sanguíneo cerebral en la porfiria humana que se confirmaron en un modelo de ratón clínicamente relevante para la enfermedad. “Nuestros estudios sugieren que, durante un ataque agudo de porfiria, una disfunción de vasos pequeños en asociación con hipertensión arterial sistémica puede provocar una disminución en el riego sanguíneo cerebral, y pequeños cambios en la estructura del cerebro si esta situación se mantiene a lo largo del tiempo”, declara Antonio Fontanellas investigador del CIBEREHD -perteneciente al grupo de Bruno Sangro- y del programa de Hepatología del CIMA de la Universidad de Navarra. Un aporte importante del trabajo es que la terapia génica dirigida al hígado restauró la perfusión cerebral y proporcionó protección frente al ensanchamiento del ventrículo cerebral en los ratones. “Estos hallazgos impulsan la comprensión de las porfirias hepáticas agudas y confirman el papel del hígado en las disfunciones del sistema nervioso central asociadas con estas enfermedades metabólicas hereditarias” comenta Matías A. Ávila, jefe de grupo del CIBEREHD y director de programa de Hepatología del CIMA-Universidad de Navarra.
La actual falta de conocimiento sobre la naturaleza y los mecanismos de las alteraciones que afectan al sistema nervioso central en esta rara enfermedad limita su manejo terapéutico. La dificultad en el manejo del volumen de los pacientes con porfiria aguda es que coincide la necesidad de grandes cantidades de volumen en forma de suero glucosado o de hemina administrada por vía intravenosa, para el tratamiento de un paciente ya de por sí hipertenso por la estimulación del sistema nervioso autónomo durante las crisis agudas. La hiponatremia corregida con la administración de más volumen, en este caso hipertónico (NaCl al 3%), repercutirá hemodinámicamente en el paciente. La hipertensión y los desequilibrios de electrolíticos, y especialmente la hiponatremia, deben corregirse y controlarse durante los episodios agudos de porfiria. Los autores abordan el uso de Tolvaptán durante estas crisis asociadas a hiponatremias moderadas-graves, bajo las estrictas condiciones previamente especificadas.
Referencias de los artículos:
Management of hyponatremia associated with acute porphyria—proposal for the use of tolvaptan
doi: 10.21037/atm-20-1529
Brain ventricular enlargement in human and murine acute intermittent porphyria
