Identifican el primer paciente afectado por una mutación en la familia génica SLC28 de transportadores de nucleósidos

De izquierda a derecha, los investigadores Axel Bidon-Chanal, Marçal Pastor-Anglada, Aida Mata-Ventosa y Sandra Pérez-Torras).
UB/CIBER | lunes, 4 de febrero de 2019

Un equipo investigador ha descrito el primer caso en el mundo de un paciente afectado por disfunciones en un transportador de nucleósidos de la familia génica SLC28, que agrupa un conjunto de genes hasta ahora no relacionado con patologías humanas en la bibliografía científica. En concreto, el nuevo estudio ha identificado mutaciones en el gen SLC28A1 que podrían afectar a la síntesis de la proteína hCNT1 y, por lo tanto, alterar el metabolismo de las pirimidinas (compuestos orgánicos con un papel clave en la fisiología celular).

El nuevo trabajo, publicado en la revista BBA Molecular Basis of Disease, está dirigido por el catedrático Marçal Pastor-Anglada, de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el IRSJD y el CIBEREHD, y el profesor André B.P. van Kuilenburg, del Laboratorio de Enfermedades Genéticas Metabólicas y de la Universidad de Ámsterdam (Holanda).

En este artículo científico, que tiene como primeras firmantes Sandra Pérez-Torras y Aida Mata-Ventosa (UB-IBUB-IRSJD-CIBEREHD), también participan Albert Viel-Oliva (UB-IBUB-IRSJD-CIBERHED), Axel Bidon-Chanal (Campus de la Alimentación de Torribera y Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB, IBUB y IQTCUB), y otros expertos de la Universidad de Columbia Británica y la Universidad de Calgary (Canadá).

Nucleósidos: biomoléculas esenciales para la vida

Los nucleósidos son unas biomoléculas formadas por una base nitrogenada (adenina, guanina, citosina, timina o uracilo) unida a un azúcar (pentosa) que son esenciales en múltiples procesos biológicos (síntesis de ácidos nucleicos, metabolismo energético, etc). Estas biomoléculas pueden ser sintetizadas por la célula -síntesis de novo- o bien se pueden captar del medio extracelular mediante unas proteínas de membrana: los transportadores de nucleósidos, que se agrupan en dos familias génicas, la SLC28 y la SLC29.

En concreto, los transportadores de nucleósidos de la familia SLC28 son proteínas con una alta selectividad y especificidad de sustrato (es decir, de las biomoléculas que transportan). En general, están implicados en el control de los procesos celulares para recuperar y reutilizar los nucleósidos en forma de nucleótidos (nucleósidos unidos a un ácido fosfórico) para la síntesis de los ácidos nucleicos.

Primera mutación descrita en la familia génica SLC28

En concreto, la familia génica SLC28 incluye tres genes codificantes de las proteínas hCNT1, hCNT2 y hCNT3, que son transportadores concentrativos de nucleósidos (CNT, Concentrative nucleoside Transporters). Ahora, el nuevo estudio identifica por primera vez mutaciones en el gen SLC28A1 -impulsor de la síntesis de la proteína hCNT1- que causan una deficiencia funcional (en este caso, es la primera disfunción genética descrita en la familia génica SLC28).

En concreto, la proteína hCNT1 es un transportador específico para nucleósidos de pirimidina «con diferentes funciones fisiológicas, algunas todavía no bien conocidas» según el catedrático Marçal Pastor-Anglada, que es miembro del Institut de Recerca Sant Joan de Déu  (IRSJD) y del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).

«En el riñón -continúa Pastor-Anglada- la proteína hCNT1 facilita la recaptación tubular renal de pirimidinas, unos compuestos de los que derivan las bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos. Este hecho explicaría que el paciente afectado por la mutación presente alteraciones bioquímicas muy particulares como la pirimidinúria, un trastorno del metabolismo de las pirimidinas que causa una mayor excreción de los nucleósidos uridina y citidina por la orina».

Transportadores de nucleósidos: en busca de nuevas mutaciones

Dentro de las familias génicas de transportadores de membrana, hasta ahora sólo se han descrito mutaciones en el gen SLC29A3 que se asocian con patologías en humanos. Este gen codifica la síntesis de la proteína hENT3, un transportador equilibrativo de nucleósidos (ENT, Equilibrative nucleoside Transporters) relacionado con diversas patologías minoritarias.

Según trabajos previos, el síndrome H, la hipertricosis pigmentaria, la diabetes mellitus insulino-dependiente no autoinmune, la enfermedad de Rosai-Dorfman y la histiocitosis Faisalabad son algunas de las patologías asociadas a mutaciones del gen SLC29A3 que afectan a la proteína hENT3. En este contexto, el equipo dirigido por el catedrático Marçal Pastor-Anglada también participó en el diagnóstico de los primeros pacientes en todo el Estado afectados por el síndrome H, una enfermedad rara de base genética (Biochemical and Biophysical Research Communications, 2012).

En la actualidad, se han descrito 34 disfunciones clínicas en humanos que afectan de manera directa o indirecta el metabolismo de nucleósidos. «A pesar de ser patologías minoritarias, todo indica que el número total de genes implicados es relevante» detalla Pastor-Anglada, que es director de l’IBUB i del Grupo de Investigación Consolidado de Farmacología Molecular y Terapias Experimentales (MPET) de la UB.

De la investigación básica en el diseño de futuras terapias

Algunos transportadores de nucleósidos también pueden ser la vía de entrada a la célula de otras moléculas (fármacos contra tumores, enfermedades víricas o inflamatorias). Por ello, estas moléculas podrían ser también el eje de nuevas aproximaciones terapéuticas para inhibir el desarrollo y la proliferación de células tumorales. Las fluoropirimidinas, por ejemplo, son el grupo de fármacos antitumorales captados de forma preferente para la proteína hCNT1, una molécula con una expresión alterada en algunos tumores. Por ello, la proteína hCNT1 y otros transportadores de nucleósidos se podrían considerar como dianas y posibles biomarcadores en la lucha contra los procesos neoplásicos.

Aunque las rutas metabólicas de síntesis de novo y de recuperación celular relacionadas con los nucleósidos son conocidas desde hace tiempo, todavía existen muchas incógnitas sobre cómo se regulan e interaccionan entre sí. Conocer las redes génicas y proteicas que participan en la modulación de las vías, y de forma más detallada, determinar el papel de los transportadores de nucleósidos en las vías de recuperación celular son algunos de los retos que será preciso abordar en futuras investigaciones.

«En este ámbito del conocimiento, el margen de intervención terapéutico es todavía muy bajo. Dentro del grupo de enfermedades donde están afectadas las vías de recuperación de nucleósidos -agrupadas algunas de ellas bajo el síndrome de depleción del ADN mitocondrial- se plantean terapias de restitución de los niveles de nucleótidos. Ahora bien, se trata de iniciativas que todavía están en fase experimental y sólo han comenzado a llegar a la fase clínica en terapias paliativas» concluye Marçal Pastor-Anglada.

Ciberehd